基于双环化反应合成稠合氮杂环的机理研究
2022-09-06范威
范 威
(滁州城市职业学院科研处,安徽 滁州 239000)
0 引言
稠合氮杂环[1]是众多氮杂环中的一种,具有多样的药理活性[2].按照环的个数,可将其分为双环稠合[3]、三环稠合[4]、四环稠合[5]、五环稠合[6]等.如 图1 所 示,Benazepril[7]、Amazepine[8]、(-)-Mersicarpine[9]、Rutaecarpine[10]等活性分子均是氮杂环化合物.其中,Benazepril 是双环稠合氮杂环,Amazepine 是三环稠合氮杂环,(-)-Mersicar⁃pine 是四环稠合氮杂环,Rosettacin 是五环稠合氮杂环.双环化反应是合成稠合氮杂环化合物的常用方法[11].本文选取9 篇具有代表性的论文,分别论述了双环化反应在构建双环、三环、四环、五环稠合化合物中的应用,将为该类衍生物的合成创新提供新思路.
图1 含有稠合氮杂环骨架的活性分子
1 构建双环稠合氮杂环
Mou X-Q 等[12]用(三苯基磷)氯化金和三氟甲磺酸银催化苯炔二醇和胺,在80℃的正庚烷溶液中反应,经过Meyer-Schuster 重排、1,2-重排、Paal-Knorr 吡咯合成等过程,合成了环戊并吡咯衍生物,如图2 所示.
图2 金、银催化下构建双环稠合氮杂环
Zelina E Y 等[13]研究了通过呋喃开环构建吡咯骨架的分子间双环化反应.该反应的原料为呋喃衍生物和叔丁氧羰基取代的氨基酸,在二氯乙烷中反应,合成了双环稠合的吡咯衍生物,实现了呋喃环向吡咯环的转变,如图3 所示.
图3 无金属催化下构建双环稠合氮杂环
2 构建三环稠合氮杂环
Huang P 等[14]报道了室温下构建吡唑并吡啶骨架的两组分反应.该合成策略的原料为邻炔基芳腙衍生物和1,5-烯炔,催化剂为银和钯,通过6-endo 环化、环加成、3,3-σ 重排、芳构化等过程,合成了三环稠合的吡唑并异喹啉衍生物,如图4 所示.
Chen K 等[15]研究了铑催化下的单组分选择性双环化反应.该合成策略的起始原料为苯烯基取代的苯基叠氮衍生物,通过控制n 的个数,选择性地合成了两种不同的三环稠合吲哚衍生物,修饰了吲哚骨架的不同位点,如图5所示.
图5 铑催化下构建三环稠合氮杂环
3 构建四环稠合氮杂环
Wang X 等[16]发展了在乙醇溶液中构建环戊烯并吡咯骨架的两组分反应.该合成路径从异氰基取代的吲哚和氰基芳烯酯出发,在回流操作下合成了一系列多取代的吲哚并环戊烯并吡咯,如图6 所示.
图6 无金属催化下构建四环稠合氮杂环
Chen C-C 等[17]报道了室温下碘和二甲基胺取代的二炔衍生物参与的分子间双环化反应.该反应的溶液为二氯甲烷,催化剂为醋酸钯,通过1 h 的反应,合成了四环稠合的萘并吲哚衍生物,如图7 所示.
图7 钯催化下构建四环稠合氮杂环
Cai Q 等[18]拓展了钌催化的分子内双环化反应在构建吲哚嗪酮中的应用.该反应的原料为烯烃酰胺取代的吲哚,通过闭环复分解/异构化/Pictet-Spengler 反应等过程,区域选择性地合成了多例四环稠合的吲哚嗪酮并吲哚衍生物,丰富了钌的催化反应,如图8 所示.
图8 钌催化下构建四环稠合氮杂环
4 构建五环稠合氮杂环
Ji X 等[19]报道了金和银催化下构建嘧啶并吡咯和嘧啶并吡啶骨架的两组分反应.该反应的原料为未活化的酸和活化的酯,溶液为甲苯,用时4~5 h,经过氨解、脱水、亲核闭环等反应历程,合成了五环稠合的氮杂环衍生物,如图9所示.
图9 金、银催化下构建五环稠合氮杂环
Garad D N[20]报道了通过C-H 活化构建喹诺酮骨架的单组分双环化反应.该分子内双环化反应选用芳酰胺取代的3,4-亚甲基二氧苯乙烯为原料,在醋酸钯催化下,合成了五环稠合的喹诺酮衍生物,如图10 所示.
图10 钯催化下构建五环稠合氮杂环
5 结论
反应机理是化学中用来描述某一化学变化所经由的全部基元反应,就是把一个复杂反应分解成若干个基元反应,然后按照一定规律组合起来,从而达到阐述复杂反应的内在联系.在有机合成中,利用对反应机理的掌握,可以提高实验的选择性,使反应向需要的方向进行,从而获得较高的产率.本文论述了双环化反应在合成双环、三环、四环、五环稠合氮杂环化合物中的机理研究.构建双环稠合氮杂环的反应,涉及Meyer-Schuster 重排、1,2-重排、呋喃开环等过程;构建三环稠合氮杂环的反应,涉及6-endo 环化、芳构化、环丙烷开环等过程;构建四环稠合氮杂环的反应,涉及环化、闭环复分解、Pictet-Spengler 反应等过程;构建五环稠合氮杂环的反应,涉及氨解、亲核闭环、C-H 活化等过程.本文的机理研究,对合成新的稠合氮杂环化合物起到了很好的指导作用.