糖尿病肾病患者不同中医证型与肾功能及实验室指标的关系

张玉花 李生海 王财年 赵越 朱晓琳 董大文

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）由糖尿病性微血管病变所引起，病理诊断名称为“糖尿病性肾小球硬化症”，DN 是糖尿病的常见慢性微血管并发症之一［1］。据统计，目前全球约有3.16 亿糖尿病患者，到2030年患者总数可能翻番，其中约有30%～40%的糖尿病患者进展为DN［2］。它已成为引起慢性肾功能衰竭（chronic renal failure；CRF）的首要原因，也是导致糖尿病（diabetes mellitus；DM）患者死亡的主要原因［3］。因此，寻找有效方法延缓DN 的进展具有重大意义。目前西医对于DN 的治疗可在一定程度上延缓糖尿病肾病向终末期肾病发展，但这些治疗在延缓糖尿病肾病进展的同时不能减少低血糖事件、心脑血管事件发生，且不能解决患者身体自觉的不适症状，而中医药治疗糖尿病肾病在维持机体内环境稳定及改善全身症状方面具有一定优势，因此寻求中西药结合防治糖尿病肾病的新方法将成为临床医者今后的研究目标。辨证论治是中医最基本的原则，证候研究是中医基础理论研究中一个至关重要的科学问题［4］。笔者通过对比不同证型下DN 患者生化指标的表达差异，探讨DN 患者中医证型与实验室指标之间的相关性，为DN 患者中医辨证分型客观化提供依据，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机抽样法选取2019年1月至2020年5月期间本院收治的糖尿病肾病患者153 例作为观察组，其中阴虚燥热8 例，男性5 例，女性3 例，年龄平均（51.67±8.65）岁，病程平均（4.67±1.65）年；气阴两虚20 例，男性15 例，女性5 例，年龄平均（51.86±7.95）岁，病程平均（4.67±0.65）年；脾肾气虚56 例，男性37 例，女性19 例，年龄平均（50.94±7.65）岁，病程平均（4.43±1.65）年；阴阳两虚69 例，男性46例，女性23 例，年龄平均（52.73±8.50）岁，病程平均（3.98±1.65）年；选取同期体检的健康人员30 例作为健康组，观察各组性别、年龄等一般资料间比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：①2 型DN 患者：以《中药新药临床研究指导原则（试行）》［4］和中华中医药学会肾病分会发布的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》［5］为依据，其中本证分为阴虚燥热证、气阴两虚证、脾肾气虚证、阴阳两虚证；②临床资料完整；③均无认知功能异常；④均意识清醒；排除标准：①合并严重感染者；②合并有其他主要器官功能不全患者；③结缔组织病；④合并有精神障碍患者；⑤哺乳妊娠期妇女。所有研究对象或家属均知情同意，并经医院伦理委员会批准。

1.3 检测方法

①采集所有研究对象清晨空腹静脉血，2 000 r/min、离心10 min（r=8 cm）后取血清，采用自动生化分析仪检测尿素氮（usea nitrogen；BUN），血肌酐（serum creatinine；Scr），胱 抑 素C（cystatinC；CysC），总胆固醇（total cholesterol；TC），三酰甘油（triacylglycerol；TG），血清清蛋白（serum albumin；ALB）；②采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（en⁃zyme linked immunosorbent assay；ELISA），试剂盒由欣搏盛生物科技有限公司生物中心提供）检测肿瘤坏死样凋亡微弱诱导因子（Weak inducer of tumor necrosis⁃like apoptosis；TWEAK）浓度；③收集受试者连续24 h 尿量，离心（1 500 r/IlIin）15 min，取上清液2 mL，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（EUSA，试剂盒购自武汉博士得生物工程有限公司）检测尿液结缔组织生长因子（connective tissue growth factor；CTGF）含量。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0 软件，计量资料（）用表示，多组间比较采用单因素方差分析，采用Lo⁃gistic 回归分析糖尿病肾病患病的影响因素；采用Spearman 秩相关性分析；以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组患者不同中医证型占比

观察组患者共153 例，不同中医证型其中阴虚燥热8 例，占5.23%、气阴两虚20 例，占13.07%、脾肾气虚56 例，占36.6%、阴阳两虚69 例，占54.1%；DN 患者不同中医证型中脾肾气虚和阴阳两虚占比最高。

2.2 DN 不同中医证型与实验室指标的关系

与健康组相比，BUN、Scr、CysC、TC、TG 和CTGF 指标在阴虚燥热、气阴两虚、脾肾气虚、阴阳两虚组间逐渐上升，差异有统计学意义（P<0.05）。ALB、TWEAK 指标在阴虚燥热、气阴两虚、脾肾气虚、阴阳两虚组间逐渐下降，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 DN 不同中医证型与实验室指标的关系（±s）Table 1 Relationship between different Chinese medicine certificate types of DN and laboratory indicators（±s）

表1 DN 不同中医证型与实验室指标的关系（±s）Table 1 Relationship between different Chinese medicine certificate types of DN and laboratory indicators（±s）

组别健康组阴虚燥热气阴两虚脾肾气虚阴阳两虚F 值P 值n 30 8 20 56 69 BUN（mmol/L）4.25±1.57 4.53±2.35 7.61±2.38 13.92±3.28 20.25±4.47 91.969<0.001 Scr（μmol/L）55.45±10.46 61.38±10.32 79.15±12.26 327.45±14.21 436.15±19.66 3014.063<0.001 CysC（mg/L）0.81±0.18 0.92±0.28 1.68±0.27 3.51±0.78 5.53±0.85 128.628<0.001 TC（mmol/L）3.52±1.23 4.75±1.41 5.02±1.33 5.25±1.36 5.78±0.82 8.57<0.001 TG（mmol/L）1.05±0.47 2.03±1.05 2.21±1.38 2.42±1.28 2.81±1.58 7.343<0.001 ALB（g/L）45.65±5.06 40.38±3.32 31.15±2.26 24.35±2.61 20.45±2.46 199.087<0.001 TWEAK（pg·mL-1）560.21±150.48 485.42±191.38 421.68±170.37 398.61±137.38 350.78±90.57 10.143<0.001 CTGF（ng/mL）34.52±9.23 84.75±10.41 231.42±28.33 457.15±42.26 783.22±98.63 737.173<0.001

2.3 影响DN 患者患病的多因素Logistics回归分析

将单因素分析中有统计学意义的指标，包括BUN、Scr、CysC、TC、TG、ALB、TWEAK 和CTGF为自变量，患者患病作为因变量进行多因素logisitic 回归分析，结果显示，BUN、Scr、CysC、TC、TG、ALB、TWEAK、CTGF 是影响术患者患病的独立影响因素（P<0.05）。见表2。

表2 影响DN 患者患病的多因素Logistics 回归分析Table 2 Multivariate Logistics regression analysis that affected the disease of DN patients

2.4 DN 中医主证各证型与实验室指标的相关性分析

DN 中医主证证型与实验室指标的相关性分析，Spearman 秩相关分析显示，主证证型与BUN、Scr、CysC、TC、TG 和CTG 呈正相关关系，与ALB、TWEAK 呈负相关关系（P<0.05）。见表3。

表3 DN 中医主证各证型与实验室指标的相关性分析Table 3 Correlation analysis of DN TCM master certificate types and laboratory indicators

3 讨论

DN 是继发于糖尿病的肾脏损害，是糖尿病最常见和最严重的内脏并发症之一，是导致患者死亡的主要原因之一［6］。近年来，DN 呈几何倍数增长，而一旦DN 机制启动，它对肾脏的损害则将不可逆转，长期以来被认为是一种预后不良的难治性复杂性疾病［7⁃8］。由于糖尿病肾病危害严重，是糖尿病引起患者死亡的首要原因，越来越多的研究者将目光转向糖尿病肾病的防治。控制血压、调节血糖及调整饮食结构可有效减少糖尿病肾病患者尿蛋白的排出，在部分以尿蛋白为主尚未出现肾功能指标异常的早期患者甚至可以出现逆转。但这些治疗不能减少低血糖、心血管事件的发生，也不能完全缓解患者的全身症状，部分研究学者开始寻求一条中西医联合防治糖尿病肾病的道路［9］。中医治疗讲究准确的辨证，辨证错误，拟定的治法治则必定错误，可导致误治，延误病情，不能缓解病人痛苦甚至带来危害，达不到发挥中医药治疗优势的目的［10］。古代文献中关于糖尿病肾病的认识多来自对消渴病情发展中临床症状的描述，不能全面概括糖尿病肾病的病因病机。在对古今文献的研究中发现，大部分医家认为糖尿病肾病始于糖尿病，因此具有消渴病的一些特点，病机以阴虚为本，病位在肾，病程中体现由阴虚燥热向气阴两虚、阴阳两虚动态发展规律，并且随着阴阳气血脏腑的虚损，产生湿痰瘀毒等病理产物，兼夹于病程不同环节［11⁃12］。祖国医学认为，DN 属于“肾劳”“虚劳”“水肿”“肾消”“下消”等范畴，为消渴病日久迁延不愈，素体肾虚，日久而形成。DN 病理机制涉及多脏，但以肾为本，消渴虽有在肺、脾（胃）、肾之不同，但常常互相影响，肺、脾（胃）、肾三脏中，尤以肾最为重要［13］。肾为先天之本，寓元阴元阳，他脏的虚弱日久，最终无不损及肾之阴阳。DN 基本病机特点是本虚标实，本虚指阴、阳、气、血、五脏虚，以肾虚为本，标实即湿邪、痰浊、瘀血，疾病不同发展阶段，病机重点不同。本病的病机，历代医家普遍重视肾虚，消渴病日久，伤阴耗气，阴损及阳是其基本发展趋势，禀赋不足或劳倦太过均可导致肾元亏虚。总而言之病机转归为：气阴两虚—阴损及阳—阴阳两虚—脏腑衰败。而本研究结果与中医中的理论相符，而从西医方面分析，随着病情的发展，患者的肾功能逐渐恶化，肾功能指标也随之出现恶化。且患者的血脂和血清指标ALB 也随着患者病情阴虚燥热—气阴两虚—脾肾气虚—阴阳两虚恶化。TWEAK 为一种新型的炎症因子，属于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor；TNF）超家族的成员，TWEAK 和其受体Fn14 在肾脏存在和表达。TWEAK 和Fn14 来源包括内在的肾细胞和白细胞浸润。TWEAK 是肾脏的一种多功能的细胞因子，如TWEAK 有助于肾脏细胞炎症趋化因子的分泌，也可以促进肾小管细胞的增殖，在促炎症条件下诱导肾小球和肾小管细胞凋亡等。TWEAK 水平是慢性肾脏病不良预后的一个潜在的生物标志物［14］，CTGF 是调节细胞外基质成分代谢的重要分子，能够促进基质成分合成、抑制基质成分降解。在生理情况下，血管内皮细胞、肾小球系膜细胞、上皮细胞和肾间质成纤维细胞等可以分泌少量的CTGF。当糖尿病患者出现肾脏病变时，肾脏CTGF 表达水平明显升高，CTGF 和其代谢产物通过肾小球滤过排除体外。研究表明［15］，当DN 患者血浆CTGF 水平开始升高时，肾脏CTGF 升高水平更加明显，血浆CT⁃GF 升高引起肾小球过多的滤过CTGF 及肾脏局部分泌的CTGF 增加是导致尿CTGF 升高的重要原因。对DN 中医主证证型与实验室指标的相关性分析显示，主证证型与BUN、Scr、CysC、TC、TG 和CTG 呈正相关关系，与ALB、TWEAK 呈负相关关系。这与表明了DN 各中医证型与BUN、Scr、CysC、TC、TG、ALB、TWEAK 和CTGF 等实验室指标存在一定的相关性。但由于样本量偏少和患者地域分布较为单一，所得结果难免具有偏差，因此尚需进行多地区、多中心、大样本的临床观察，以进一步明确DN 不同分期中医证型与实验室指标的相关性。

综上所述，DN 随着疾病分期的进展，中医证型主要表现为阴虚燥热—气阴两虚—脾肾气虚—阴阳两虚。DN 中医证型与BUN、Scr、CysC、TC、TG、ALB、TWEAK 和CTGF 有一定相关性，可为临床DN 判断病情、治疗及预后提供依据。