2型糖尿病患者FGF⁃21、OC及ucOC水平与血脂代谢的关系

赵春楠 张泽智 苏东峰 耿学丽★

2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）多好发于成年人，临床以慢性高血糖为主要特征，多伴有蛋白质、脂肪代谢紊乱。目前有关T2DM的病因尚未十分明确，但有研究发现，内脏脂肪积蓄导致糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗是诱发糖尿病、冠心病等多种疾病的重要病因［1］。成纤维细胞生长因子⁃21（Fibroblast growth factor⁃21，FGF⁃21）是最新发现的脂肪细胞因子，具有调节组织细胞糖脂代谢的作用［2］。近期研究发现，成骨细胞分化可受高糖影响，导致骨髓腔内脂肪含量增加，进而影响骨质量［3］。骨钙素（Osteocalcin，OC）是一种非特异性胶原骨基质蛋白，在维生素K 依赖性羧化酶作用下，所有谷氨酸残基未羧化氨基酸残基可成为羧化完全骨钙素及羧化不全骨钙素（Incomplete carbox⁃ylated osteocalcin，ucOC）［4］。OC、ucOC 不仅参与了骨代谢，亦是调解糖脂代谢的重要参与因子［5］。本研究旨在探讨T2DM 患者FGF⁃21、OC、ucOC 变化情况及与血脂代谢指标的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年3月至2020年9月承德医学院附属医院收治的72 例T2DM 患者纳入T2DM 组。纳入标准：①均符合T2DM 相关诊断标准［6］；②年龄>18 岁，且无精神疾病史；③具备完整的临床资料；④近6 个月内无调脂类药物或影响血脂水平药物服用史。排除标准：①合并肿瘤、感染性等疾病者；②依从性差，中途退出者；③存在自身免疫疾病者。其中男34 例，女38 例，平均年龄（51.94±13.4）岁。同期选择95 例体检健康的人员纳入健康组，其中男45 例，女50 例，平均年龄（48.63±10.65）岁。两组资料性别、年龄比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血脂代谢指标检测

两组受检者均隔夜禁食12～14 h 后，于次日清晨空腹进行葡萄糖耐量试验，并抽取3 mL 空腹静脉血，采用全自动生化仪检测总胆固醇（Total cho⁃lesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL⁃C）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipo⁃protein cholesterol⁃HDL⁃C）水平。参考范围［7］：TC≥5.18 mmol/L 或TG≥1.70 mmol/L 或LDL⁃C≥3.37 mmol/L 或HDL⁃C≥1.20 mmol/L 即为血脂代谢异常。T2DM 组血脂水平符合上述标准则为合并血脂代谢异常（合并组），反之则为未合并血脂代谢异常（未合并组）。

1.2.2 FGF⁃21、OC、ucOC 检测

收集各受检者清晨空腹静脉血5 mL，置于未加抗凝剂的离心管中，3 500 r/min 离心（离心半径8 cm）10 min，分离血清，送检或低温保存。采用酶联免疫吸附法检测FGF⁃21、ucOC 的水平，采用赛默飞公司提供的Multiskan FC 型全自动酶联仪及其配套试剂盒；采用电化学发光法检测OC 的水平，采用罗氏Cobas 801 及其配套试剂盒。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析，计量资料以（）描述，行t检验；FGF⁃21、OC、ucOC与各血脂代谢指标相关性使用Pearson 相关性分析，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血脂代谢指标、FGF⁃21、OC、ucOC水平比较

T2DM 组TG、TC、LDL⁃C、FGF⁃21 水平明显高于健康组，HDL⁃C、OC、ucOC 水平明显低于健康组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组FGF⁃21、OC、ucOC 水平比较（±s）Table 1 Comparison of blood lipid metabolism indexes，FGF⁃21，OC and ucOC levels between 2 groups（±s）

表1 两组FGF⁃21、OC、ucOC 水平比较（±s）Table 1 Comparison of blood lipid metabolism indexes，FGF⁃21，OC and ucOC levels between 2 groups（±s）

组别T2DM 组健康组t 值P 值n 72 95 TG（mmol/L）5.61±0.56 3.41±0.32 32.026<0.001 TC（mmol/L）3.15±0.54 1.15±0.06 35.842<0.001 HDL⁃C（mmol/L）1.12±0.11 2.65±0.23 52.084<0.001 LDL⁃C（mmol/L）3.87±0.71 2.24±0.49 17.540<0.001 FGF⁃21（ng/mL）2.35±0.37 1.13±0.11 30.438<0.001 OC（ng/mL）17.34±4.95 23.25±5.28 7.358<0.001 UcOC（ng/mL）0.95±0.16 1.64±0.21 23.229<0.001

2.2 T2DM 组患者合并血脂代谢异常与未合并者血脂代谢者FGF⁃21、OC、ucOC 水平比较

T2DM 组中，合并血脂代谢异常者30 例（合并组），未合并者42 例（未合并组）。合并组FGF⁃21 水平明显高于未合并组，OC、ucOC 水平明显低于未合并组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 T2DM 组患者合并血脂代谢异常与未合并者FGF⁃21、OC、ucOC 水平比较（±s）Table 2 Comparison of FGF⁃21，OC，ucOC levels between patients in T2DM group with abnormal blood lipid metabolism and those without（±s）

表2 T2DM 组患者合并血脂代谢异常与未合并者FGF⁃21、OC、ucOC 水平比较（±s）Table 2 Comparison of FGF⁃21，OC，ucOC levels between patients in T2DM group with abnormal blood lipid metabolism and those without（±s）

组别合并组未合并组t 值P 值n 30 42 FGF⁃21（ng/mL）3.36±0.37 1.63±0.11 28.651<0.001 OC（ng/mL）12.63±3.48 20.71±4.91 7.727<0.001 ucOC（ng/mL）0.28±0.03 1.43±0.31 20.211<0.001

2.3 FGF⁃21、OC、ucOC 与各血脂代谢指标相关性分析

相关性分析显示，FGF⁃21 与TC、TG、LDL⁃C、HDL⁃C 呈正相关；OC、ucOC 与TG、TC 呈负相关，与LDL⁃C、HDL⁃C 呈正相关（P<0.05）。见表3。

表3 FGF⁃21、OC、ucOC 与各血脂代谢指标相关性分析Table 3 Correlation analysis of FGF⁃21，OC，ucOC and various blood lipid metabolism indexes

3 讨论

T2DM 是由于胰岛素抵抗与胰岛β 细胞分泌功能障碍所致的代谢综合征。长期高糖毒性可导致胰腺组织上皮细胞反复破坏、修复、增生或成为癌变的诱因［7］。既往研究发现，T2DM 患者脂代谢异常的患病率明显较正常人群高，慢性高脂毒性会一定程度损伤胰腺细胞，进而诱发急性或慢性胰腺炎［8］。T2DM 患者存在多种血脂代谢紊乱，而血脂异常是T2DM 患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素［9］。因此，防治T2DM 血脂代谢异常对患者具有重要意义。

杨文聪等［10］证实，FGF⁃21 可通过过氧化物酶体增殖活化受体γ、信号转导等多种途径发挥降低体质量、调节血脂、改善胰岛素抵抗等多种生物学作用。Nguyen 等［11］通过动物研究发现，使用FGF⁃21持续给糖尿病小鼠输注可提高其胰岛素水平，改善血糖情况。Rosenstock 等［12］则发现，FGF⁃21在脂肪肝、高三酰甘油血症患者中呈高表达。本研究中，与健康人群相比，T2DM 患者FGF⁃21 水平明显增高，尤其是合并血脂代谢异常者。推测其原因可能T2DM 患者存在胰岛素抵抗，血脂代谢异常者更为严重，机体可能在胰岛素敏感性降低的状态下，血糖升高，进而导致血循环中FGF⁃21 代偿性增高［13⁃14］。进一步相关性分析发现FGF⁃21 与TC、TG 均呈正相关关系，说明FGF⁃21 可能参与T2DM患者的血脂代谢调控。

T2DM 患者存在胰岛素抵抗与胰岛素相对不足，成骨细胞Twist 的表达抑制被削弱，Twist 对Runt 相关转录因子活性的抑制相对增强，进而导致成骨细胞增殖分化受阻，OC 合成分泌下降［15］。同时胰岛素受体通过一系列分子信号途径可以增强骨吸收、酸化骨基质，进而导致骨钙素脱羧形成ucOC，调节糖代谢、脂代谢等能量代谢。由于ucOC 与羟磷灰石亲和力很低，更易释放进入血液循环。已有研究证实，血脂代谢异常患者血清OC 水平会降低［16］。郝向波 等［17］研 究显示，低ucOC 水平与T2DM 发病风险有关。本研究中，T2DM 组OC、ucOC 水平均低于健康组，且合并血脂代谢异常的T2DM 患者OC、ucOC 水平更低，与既往研究报道相符［18］。结果表明，血清OC、ucOC可能是T2DM 发病的危险因素，在T2DM 合并血脂代谢异常发生、发展中具有重要作用。动物实验发现，将小鼠骨钙素基因敲除可导致其胰岛素分泌量及血浆浓度明显下降，且多伴有脂代谢紊乱；给予实验小鼠皮下泵入ucOC，小鼠血糖明显下降，认为ucOC 对糖代谢具有一定调节作用［19］。本研究相关性分析亦显示，OC、ucOC 与TG、TC 均存在显著负相关，提示血清OC、ucOC 降低与2 型糖尿病患者血脂代谢异常有关。但Nguyen 等［20］发现，T2DM 患者OC 与其血脂代谢指标无明显相关性。考虑可能由于纳入样本量、患者自身体质差异等因素有关。

综上所述，FGF⁃21、OC、ucOC 在T2DM 患者中呈异常表达，且与T2DM 患者血脂代谢异常密切相关，上述因子对T2DM 发生及病情监测具有重要意义。