非典型性脑膜瘤复发率及其影响因素的Meta分析

李国强，罗玉红，余 跃，许彦龙，张祎年

1兰州大学第二医院神经外科，兰州 730030

2贵州医科大学附属医院护理部，贵阳 550000

脑膜瘤是颅内常见肿瘤，发病率仅次于胶质瘤，占颅内肿瘤的20～30%[1]。大部分脑膜瘤为良性，通过肿瘤手术全切，可以达到完全根治的效果。但是，有部分肿瘤即使在完全切除和/或辅助放疗后，仍然存在极高的复发风险，此类肿瘤被世界卫生组织定义为非典型性脑膜瘤(atypical meningioma，AM)[2]。有研究表明AM的预后受年龄、性别、手术切除程度等因素的影响[3- 4]，但也有部分研究表明，肿瘤位置、病理学特征及瘤体在脑组织中的侵袭程度才是影响AM复发的主要原因[5]。此外，术后辅助放疗是否能增强肿瘤的长期控制及降低复发率，仍存在争议[6- 7]。目前，尚无Meta分析对上述影响因素进行综合、客观的评价。基于此，本研究拟通过Meta分析方法，系统收集国内外关于AM患者术后肿瘤复发的资料，对多个研究的数据进行定量合并，以期得到更为准确的肿瘤复发率，并总结肿瘤复发的特点及其影响因素，为预防和干预AM患者术后肿瘤复发、延长患者无进展生存时间、提高患者生活质量提供理论依据。

资料和方法

纳入与排除标准研究类型：国内外公开发表的队列研究。研究对象：AM患者。结局指标：以肿瘤复发为结局指标，纳入研究需报告肿瘤复发发生率或样本量、AM复发人数等可计算肿瘤复发发生率的数据。排除标准：(1)非中、英文文献；(2)数据不完整导致无法分析的研究；(3)重复发表的研究。

文献检索策略计算机检索中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library数据库，搜集自建库至2021年7月发表的AM患者肿瘤复发相关的文献。中文检索词包括：脑膜瘤、非典型性脑膜瘤、侵袭性脑膜瘤、复发、复发率；英文检索词包括：Meningioma、Atypical Meningioma、Aggressive Meningioma、Recurrence、Recurrences、Recrudescence、Relapse、Relapses。采用主题词和自由词检索相结合的检索策略。

文献筛选与资料提取由2位研究者独立筛选文献、资料提取并交叉核对。如有分歧，与第3位研究者讨论达成一致。阅读标题、摘要及全文后保留符合纳入标准的文献。资料提取内容包括：第一作者、发表年份、研究地区、评估时间、治疗方式、辅助放疗、样本量、肿瘤复发例数、肿瘤复发率及方法质量信息等。

纳入研究的质量评价采用Newcastle-Ottawa量表对纳入的非试验性研究(队列研究、病例-对照研究)进行方法质量学评价，满分9分，评分>6分为高质量研究，≤ 6分为低质量研究[8]。

统计学处理采用R 5.0进行统计分析。计算AM患者术后肿瘤复发率及95%的置信区间(95%CI)。采用Cochran’sQ检验和P值分析纳入研究间的统计学异质性，I2值判断异质性大小。若P<0.10且I2>50%，可认为各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；反之，采用固定效应模型。采用亚组分析评价治疗方式等多种因素对肿瘤复发率的影响。采用敏感性分析探讨单个研究对肿瘤复发率的影响。采用漏斗图及Egger’s 检验分析发表偏倚。

结 果

文献筛选初检共获得相关文献9126篇，其中中国知网339篇、万方数据库370篇、中国生物医学文献数据库64篇、维普数据库3篇、PubMed 3357篇、Embase 1528篇、Web of Science 3470篇、Cochrane Library 31篇，经逐层筛选，最终纳入29个研究[3- 5，7 ，9- 33](图1)。

图1 文献筛选流程

纳入研究的基本特征及质量评价结果共纳入29篇文献，均为队列研究，共累计病例数3122例，研究对象主要集中在55～65岁，平均随访时间52个月，接受放疗的患者共计866例(表1)。

总复发率共纳入29个研究，包括3122例患者，其中1152例患者出现术后肿瘤复发。随机效应模型Meta分析结果显示，AM患者术后肿瘤总体复发率为38%(95%CI=33%～42%)(图2)。

不同年龄、性别患者的肿瘤复发率共纳入3项研究[7，11，14]描述年龄相关的AM患者肿瘤复发率，≥60岁AM患者肿瘤复发率为51%(95%CI=42%～60%)，<60岁AM患者肿瘤复发率为40%(95%CI=17%～66%)。6项研究[5，7，10-11，14，29]报道性别相关的肿瘤复发率，男性患者肿瘤复发率为42%(95%CI=27%～58%)，女性患者肿瘤复发率为44%(95%CI=28%～61%)(表2)。

肿瘤不同特征的术后复发率共纳入10项研究[3，7，10-11，14，16，18，24，29，31]报道肿瘤位置与AM患者术后复发率的关系，凸面脑膜瘤复发率为30%(95%CI=22%～40%)，矢状窦旁脑膜瘤复发率52%(95%CI=38%～67%)。颅底脑膜瘤复发率为38%(95%CI=31%～45%)。4项研究[11，14，21，29]描述脑组织浸润与AM复发的关系，患者出现脑组织浸润后肿瘤复发率为47%(95%CI=37%～58%)，未观察到脑组织浸润的患者肿瘤复发率为39%(95%CI=13%～69%)。3项研究[7，29，31]描述Ki- 67>8%的AM患者，其肿瘤复发率为63%(95%CI=44%～79%)。4项研究[11，14，21，29]描述有丝分裂数与脑膜瘤复发的关系，有丝分裂数≥6/10高倍视野的患者肿瘤复发率为53%(95%CI=32%～75%)。根据是否存在肿瘤组织的坏死，纳入4项研究[11，14，21，29]，135例患者肿瘤组织发生坏死，肿瘤复发率为69%(95%CI=52%～84%)，148例患者不存在组织坏死，肿瘤复发率为40%(95%CI=31%～48%)(表3)。

表1 纳入研究的基本特征与质量评价结果

不同治疗方式的肿瘤复发率分别纳入肿瘤全切和次全切的研究为20项[3，7，10- 17，19- 22，24- 25，27- 29，31]和12项[3，7，10，16，20- 22，25，27- 29，31]，肿瘤全切和次全切的复发率分别为28%(95%CI=22%～34%)和58%(95%CI=50%～65%)。纳入接受放疗和未接受放疗的研究分别为18项[7，9-10，12-13，16-17，20- 29，31]和17项[7，9-10，12-13，16-17，20- 28，31]，Meta分析结果显示接受放疗和未接受放疗的肿瘤复发率分别为38%(95%CI=32%～44%)和29%(95%CI=19%～41%)。5项研究[10，16-17，20- 21]报道接受调强放疗的患者肿瘤复发率为32%(95%CI=13%～55%)，3项研究[17，20- 21]描述未接受调强放疗的患者肿瘤复发率为28%(95%CI=22%～33%)(表4)。

图2 非典型脑膜瘤患者肿瘤复发率的Meta分析

表2 不同年龄、性别AM患者肿瘤复发率的Meta分析

敏感性分析对纳入的29个研究采用逐个排除的方式进行敏感性分析。排除任意1项研究后，基于随机效应模型的合并转化率为38%(95%CI=33%～42%)，与排除研究前所得结果相似，说明各研究对合并效应量的影响不大，Meta分析结果较稳定(图3)。

发表偏倚肿瘤复发率的漏斗图及Egger’s检验(P<0.01)均显示本研究可能存在发表偏倚。采用剪补法评估缺失研究的具体数目，评估发表偏倚对结果的影响程度，结果显示在对侧镜像位置补上3项类似研究，剪补前后肿瘤复发率分别为38%(95%CI=33%～42%)、35%(95%CI=30%～40%)，提示发表偏倚对研究结果的稳定性影响较大(图4)。

表3 不同肿瘤特征的AM患者肿瘤复发率的Meta分析

表4 不同治疗方式的AM患者肿瘤复发率的Meta 分析

讨 论

AM是介于良性脑膜瘤和恶性脑膜瘤之间的低度恶性肿瘤，在WHO神经系统肿瘤分类中为Ⅱ级，占所有脑膜瘤的7%[9]。由于存在手术切除、术后放化疗等多种治疗方式，患者的预后存在较大差异，对病变的最佳处理方式仍有待确定。本研究将相关文献中可能影响AM患者肿瘤复发的临床特征进行整合分析，采用无对照研究的Meta分析方法，探讨AM患者肿瘤术后复发率及影响因素，为临床相关治疗提供理论依据。

研究显示AM患者的发生率在60～70岁人群中达到高峰[7]，但尚未有研究显示年龄与肿瘤复发的关系。本研究虽然纳入研究的年龄分组并无统一标准，但将文献中患者年龄分类后显示，年龄<60岁患者肿瘤复发率明显小于高龄患者的肿瘤复发率，这可能是由于高龄患者身体机能较差，基础疾病多，同时难以耐受手术全切以及术后辅助放疗，影响治疗效果。性别对AM患者肿瘤复发的影响存在较大争议。Phonwijit等[5]研究表明，女性是AM复发的预测因子，这可能受雌激素及其受体水平的影响。但本研究显示女性患者肿瘤复发率(44%)稍高于男性患者(42%)，不同性别AM患者肿瘤复发率差异无统计学意义。

Ye等[7]研究表明，肿瘤位置是AM患者预后的重要影响因素。本研究显示矢状窦旁脑膜瘤的复发率明显高于凸面脑膜瘤及颅底脑膜瘤，这可能是受矢状窦的影响，肿瘤难以完全切除，导致肿瘤复发率高，复发速度快。此外，有研究表明，中线附近的肿瘤因为高侵袭性而具有极高的复发率[14]，但遗憾的是，本研究由于纳入文献资料缺失，无法做出相关位置的统计分析。虽然特殊位置肿瘤无法完全切除，导致复发率较高，但手术切除时仍要以保护主要神经与血管为前提。在肿瘤的病理学特征中，脑组织浸润、Ki- 67指数、肿瘤有丝分裂数及组织坏死均与AM复发有关。本研究结果表明，肿瘤出现周围脑组织浸润以及组织坏死时，其复发率较对照组明显升高，同时，Ki- 67>8%、有丝分裂数≥6/10高倍视野的患者肿瘤复发率高达63%、53%。这与之前的其他研究报告[11，14，21]一致，表明患者肿瘤病理学特征尤其是Ki- 67、有丝分裂数，对区分复发和非复发病例具有极高的特异性和敏感性。

图3 AM患者术后肿瘤复发率的敏感性分析

图4 AM患者肿瘤复发率剪补后的漏斗图

大量研究表明，AM复发率受治疗方式的影响[7，9- 10]，本研究显示手术切除范围极大地影响了肿瘤的复发，与肿瘤全切除复发率28%相比，次全切患者肿瘤复发率高达58%。此外，本研究显示在接受放疗后患者肿瘤的复发率高于未接受放疗患者，接受调强放疗的患者复发率高于未接受的患者。这与先前表明放疗显著降低AM患者复发率的研究[9]存在差异，这可能与接受放疗的患者需接受更多次数的影像学检查、及早发现肿瘤复发并及时接受治疗有关。但也有文献指出，手术切除联合放疗对患者的预后并无益处[10]，另一种解释为接受术后辅助放疗的患者多为次全切或周围脑组织浸润范围较大的患者，在此类因素的影响下出现了这种偏差，多种影响因素的作用掩盖了放疗对于AM患者的实际治疗作用，这需要大样本前瞻性研究来排除多种混杂因素。

本研究的局限性：本研究进行了亚组分析后仍存在较高的异质性，这可能与纳入研究类型，研究地区，全切、次全切的判断标准，病理医生对Ki- 67、有丝分裂数、肿瘤组织坏死等的判断差异有关。漏斗图提示纳入文献可能存在发表偏倚，AM肿瘤复发的结果发表存在选择性。部分纳入文献样本量较小，可能会对结果产生影响。

综上，本研究初步分析评价了部分因素与AM患者肿瘤复发的相关性。AM患者肿瘤复发率较高，且存在多种影响因素，不同治疗方式对肿瘤的复发存在较大差异，提示医护人员应系统地筛查有较大复发风险的AM患者，并通过提供信息、制定有效的治疗方案，有效延长患者的无进展生存时间。了解AM肿瘤复发的多重特性对于开发最佳治疗方案和改善患者生活质量至关重要。由于纳入研究的质量参差不齐，有待进一步大样本、前瞻性、多中心的研究，探讨AM复发的直接影响因素，为AM患者治疗提供理论支持。