多发性骨髓瘤疾病全周期健康管理

段嘉宇，崔 健，唐文娇，邹忠晴，张 丽

四川大学华西医院血液内科 血液病研究所，成都 610041

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种恶性克隆性浆细胞增殖性疾病，已是目前第二常见的血液肿瘤。2006至2016年的统计数据显示[1]，我国每年有MM新发病例约16 500例，死亡病例约10 300例，且诊断率逐步上升，MM成为不容忽视的庞大的社会群体。随着新药的不断开发和标准化整体治疗的开展，MM患者的生存期不断延长，目前报道真实世界中位生存已达10年以上[2- 3]；皮下注射和口服药物的应用简化了治疗方式，患者的治疗依从性也不断提高。

我国疾病预防与控制中心数据显示，近30年来，慢性非传染性疾病已成为我国全因死亡率的主要原因[4]。2016年，习近平总书记在全国卫生与健康大会上提出“要把人民健康放在优先发展的战略地位，全方位全周期保障人民健康”；中共中央、国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》[5]和《中国防治慢病中长期规划(2017—2025年)》[6]都提出要提供覆盖全周期的系统连续的健康服务，提高居民健康期望寿命。健康管理是对个体或群体整体健康状况及影响健康的各种危险因素进行全面检测、评估、有效干预与连续跟踪服务的医学行为及过程[7]。肿瘤疾病的全周期包括癌前周期、治疗周期和慢病周期等[8]，肿瘤疾病的健康管理需要针对不同周期的健康问题及危险因素进行不同侧重的健康管理。

基于MM患者预后不断改善的趋势，在MM诊疗中应用全周期健康管理概念，探索MM慢病健康管理的专项方案，将助力实现MM的早期诊断和规范化整体治疗，有望降低疾病相关的社会负担，改善患方的医疗成本和生活质量。本文就MM的全周期以及相应各周期的健康管理进行综述。

MM疾病全周期的概念和具体内容

基于全周期概念和MM疾病特征，我们初拟将MM疾病的全周期可分为具有不同特点的癌前周期、住院治疗周期、慢病周期等和具有共性的整体全周期。

癌前周期MM癌前周期主要关注MM的早期筛查、随访和具有高危进展因素群体的防治。MM由意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)进展为无症状/冒烟型骨髓瘤(smoldering multiple myeloma，SMM)，最后进展为活动性/症状性MM，部分患者最终进展为浆细胞白血病；其中，MGUS和SMM两个阶段是本周期覆盖的重点。北京协和医院进行的大样本调查结果显示，男性MGUS检出率较高，50岁以上人群约1.11%[9]，低于Mayo诊所(3.2%)[10]、英国伯明翰地区(6.94%)[11]、日本长崎地区(2.4%)[12]等其他中心，该差异除了可能与种族，性别等有关，还应考虑可能存在群体覆盖的偏倚。研究显示MGUS的年度进展风险约为0.5%～ 1%[13]。10年累计进展风险为10%[14]；SMM确诊后前5年的年度进展风险约为10%，5～ 10年为3%，后10年为1%[15]。由于几乎所有MM患者都会经历MGUS、SMM的疾病前期[16]，重视MM癌前周期的筛查和随访，能够早期发现疾病患者并进行随访，对于减轻MM疾病负担有重要意义。

住院治疗周期主要包括明确完整诊断和确立个体化分层治疗。出现活动性症状的MM患者往往需要住院治疗，可分新诊断MM(newly diagnosed MM，NDMM)患者和复发/难治MM(relapsed/refractory MM，RRMM)患者；制定患者个体化的最佳诊疗方案，追求较佳的缓解深度，能够延长患者的长期生存[17]。近期，中国已出版《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)》[18]，规范并指导了本周期在中国真实世界的临床实践。

慢病周期主要是指完成住院治疗周期后的维持用药和/或随访过程。目前MM尚无法治愈；因此，在MM慢病周期中，由于几乎所有患者最终都会经历复发[19]，维持治疗已成为整体治疗中的重要一环；定期随访监测，能够早期发现MM疾病进展并及时进入住院治疗周期进行再次诊断评估和新方案确定。

整体全周期MM整体全周期覆盖了上述的全过程，主要强调全周期需要关注的伴随疾病或因治疗导致的其他并发事件，如MM骨病、周围神经病变、治疗不良反应、心理疾病、卫生经济学等[20]，同时应注意全周期评估患方的生活质量及相关因素，争取在MM疾病的每个周期里实现规范医疗与生存质量的最佳平衡。

MM疾病全周期的健康管理实施方案

MM疾病的全周期健康管理的具体内容，主要包含癌前周期的健康筛检和早期干预、治疗治疗周期的规范诊治、慢病周期的维持用药和随访，以及全周期医护、患方、社会的共同参与等。

癌前周期的健康筛检和早期干预加强健康筛检，尤其是血清蛋白电泳检测在体检人群的应用，是提高我国MM疾病早期诊断与随访/干预方案的重要措施。统计数据显示约86%的中国MM患者在诊断时即为肿瘤高负荷[21]；每10万人口的年龄标准发病率为1.03，远低于其他国家(全球1.8，北美4.7，欧洲2.9)[1，22]，提示中国MM的早期检出率亟待提升。复旦大学中山医院[23]使用血清蛋白电泳进行M蛋白筛查，回顾性证实通过筛查诊断的MM患者相比通过症状诊断的MM患者能够取得生存延长，且处于更早的疾病分期。冰岛一项正在进行中的随机平行对照临床研究[24]纳入了所有1975年及之前出生并拥有冰岛注册地址的80 761位居民，预计次要结果为确定MGUS筛查的成本-效益关系，将为MGUS的筛查决策提供一定的证据支撑。

MGUS和SMM患者也可按危险分层进行随访/干预。MGUS患者首诊后的首次随访周期为6个月，并行全血细胞计数、血肌酐、血钙检查以确定疾病活动状态，低危稳定患者的随访周期可延长至每2～3年评估，而中高危患者应进行骨髓穿刺和活检以排除恶性病变，再经6个月随访若结果稳定，随访周期为延长至每1年评估[25]。SMM患者推荐在首诊时及首诊后2～3个月进行全血细胞计数、血清蛋白电泳、血肌酐、血钙、24 h尿蛋白和免疫固定电泳检查，并进行骨髓活检和骨骼影像学检查；结果较为稳定的患者应至少1年内每4～6个月随访，若结果稳定可在评估后延长为每6～12个月随访1次[26]。目前真实世界对SMM以观察随访为主，通过临床研究探索早期药物干预是否获益[27- 28]。

住院治疗周期的规范诊治规范化诊断体现在包括分期、分层的完整诊断描述，涉及诊断水平、实验室技术等环节的团队加强和标准统一；同时部分MM起病时就诊于各级医院的骨科、肾脏内科等，因此，分级医疗和多学科协作在MM诊断时尤为重要[29]。

规范化治疗的用药选择，具体参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)》[18]。需要强调的是，新药时代适宜移植的NDMM患者ASCT仍然是推荐的首选[30- 32]，肾功能损害、高龄并非ASCT的绝对禁忌证。《中国多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植指南(2021年版)》的发布再次强调了重视并提高ASCT在NDMM治疗中的重要地位[33]。

慢病周期的维持用药和随访MM慢性周期的维持用药，我国真实世界以小分子新药为主体，如来那度胺、硼替佐米等[3，34]。正在进行的多项临床研究如AURIGA[35]、DRAMMATIC[36]和PERSEUS[37]研究比较了大分子新药——达雷妥尤单抗与来那度胺两药联用与来那度胺单药进行维持治疗的生存获益方案，其结果将为未来MM的维持用药提供新参考。

定期随访是追踪MM患者长期生存、MM疾病能够进入慢病周期健康管理的重要保障。随访频率需根据不同MM患者的最佳疗效深度、症状改善情况、可及性医疗平台等制定；具体内容需包括：(1)用药指导；(2)实验室、影像学等辅助结果解读和疗效判断；(3)MM疾病诊治发展更新的及时告知；(4)不良事件的反馈等。每次随访结束时，对下次随访时间和内容进行提前告知，将有效提升患方就医体验感，维护患方长期依从性。

全周期医护、患方、社会的共同参与MM全周期健康管理的具体内容除了疾病并发症和合并症的动态评估、监测和支持，还包括患方的生活质量以及经济负担等等；需要医护、患方、社会通过团队建立、培养与协作长期共同参与。

MM诊疗逐渐向慢性病过渡，MM患者在长期治疗过程中的生活质量已然成为需要关注的重点。一项德国海德堡大学医院的研究[38]显示MGUS/SMM与MM患者都存在一定程度的焦虑症状，且精神相关生活质量没有显著差异，提示MM全周期随访时间较长，应当重视筛查患者的心理负担情况。杜克大学等合作进行的横断面研究[39]指出饮食和营养、体力状态、日常活动是影响MM患者生活质量的前三大问题，影响超半数患者群体，并伴随疲劳、疼痛、睡眠障碍等其他问题。爱尔兰的一项研究指出[40]当下MM管理的挑战是如何平衡疾病进展和维持生活质量，约54%的患者有治疗相关的经济负担。

提升患方家庭坚韧性、鼓励回归社会、争取社会支持能够更好落实MM疾病全周期健康管理。高家庭坚韧性的患者及家庭能够积极利用社会资源，提高其社会支持度，从而改善其对疾病复发和进展的恐惧[41]。我国中山大学研究[42]表明56.4%的MM患者存在较高的癌症复发顾虑，更高的家庭坚韧性评分和社会支持评分对此可以改善。北卡罗来纳大学教堂山分校研究[43]表明消极的社交网络态度对MM等血液肿瘤患者的生存不利，这可能源于患者缺乏社会支持并表现出较为消极的社会交换行为，提示需要加强对MM患者的社会支持。温州医科大学附属医院在MM患者健康管理中应用了世界卫生组织开发的“问题管理加”策略[44]，这一低强度的心理社会干预方式可以由经培训的非专业人士进行，能够帮助降低患者的焦虑和抑郁程度，加强对患者的社会支持。

此外，需要积极鼓励并帮助患方学习MM疾病，使其主动参与自身疾病管理，帮助其有效找到生活质量与疾病控制的最佳平衡点，实现医护、患方、社会共同参与的MM诊疗新模式。

小 结

伴随新时代医药水平的迅猛发展，MM患者预期生存不断延长，其疾病管理模式亟待同步升级。我们在MM诊疗中应用全周期健康管理理念，将MM疾病全周期分为癌前周期、住院治疗周期、慢病周期等；不仅在癌前周期聚焦早诊断和早干预，住院治疗周期聚焦个体化规范诊治，慢病周期聚焦维持用药与长程随访，而且在全周期管理更聚焦医护、患方、社会的共同参与。本文旨在真实世界实践中去探索并维护MM疾病控制和生活质量的平衡，力图为顺利达成“健康中国2030”战略目标提供一种MM慢病健康管理的专项方案。