完全性雄激素不敏感综合征4例分析*

张文蕾，郑剑兰**，李玉萍，汪昌玉，刘士璇，田迪雅，陈丽旋，刘昌华，杨文圣

[厦门大学附属成功医院(陆军第七十三集团军医院) a.妇产科;b.超声科;c.磁共振科;d.病理科，厦门 361003]

雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome，AIS)是一种X连锁隐性遗传疾病，是一组具有不同程度雄激素抵抗的代谢综合征，是46XY发育障碍或男性的性发育差异(disorder of sexual development，DSD)。由于雄激素受体(androgen receptor，AR)缺陷(基因异常)，导致性别分化异常，主要表现为女性染色体核型为46XY，伴原发性闭经，子宫阴道发育不良。AIS根据女性化表现程度不同可分为完全性AIS(complete androgen insensitivity syndrome,CAIS)、部分性AIS(partial androgen insensitivity syndrome，PAIS)、轻度AIS(mild androgen insensitivity syndrome，MAIS)[1]。现复习相关文献，并将2012至2021年厦门大学附属成功医院收治的4例完全性AIS患者报道如下。

1 临床资料

1.1 病例1，患者，15岁，社会性别女性，因无月经初潮于2021年7月19日在当地医院就诊，彩超诊断为先天性无子宫。次日就诊于我院，查身高170cm，体重44kg，BMI 15.2kg/m2，生命体征平稳，女性外貌和体态，智力发育正常，无胡须及喉结，双侧乳房发育良好，乳头小，乳晕颜色浅，无腋毛生长，腹部平坦，无明显体毛；左侧腹股沟处可触及一约3cm×2cm大包块，活动性可，右侧腹股沟未扪及异常；外阴阴毛稀疏，呈三角型分布，大阴唇发育欠佳，阴蒂正常，小阴唇发育尚可，可见尿道口、阴道口及处女膜缘，棉签探阴道盲端深约4cm，腹部直肠双合诊未扪及子宫。生殖激素：睾酮7.8ng/mL，黄体生成素36.76mIU/mL,卵泡刺激素6.56mIU/mL，雌二醇51pg/mL，染色体核型分析为46XY。彩超(图1A)：盆腔无明显子宫及卵巢回声；双侧腹股沟区各可探及一稍低回声区，分别约4.64cm×1.88cm(右侧)、3.08cm×1.07cm(左侧)，边界尚清晰，形态尚规则，似与腹腔相通，CDFI可见血流信号。MRI(图1B)：双侧腹股沟区见囊实性异常信号影，呈不均匀长T1长T2异常信号影，边界尚清，最大约26mm×29mm，中间部分呈“束腰”样改变，子宫、卵巢未显示。考虑完全性AIS。追问病史，患者父母非近亲结婚，父母染色体核型均正常，双方家族中均无此病相关遗传表现，但均未查染色体核型。患者母亲孕期未曾服用激素类药物。患者有一同父同母妹妹，目前年幼，尚无临床表现，考虑到X连锁传播，鉴于同一家族内可能复发完全性AIS，建议其妹妹行染色体核型检查，后续追踪治疗。患者自幼以女性身份抚养，现未成年，其父母要求隐瞒病情，行性腺切除术，继续保持女性社会性别。于2021年9月8日在全麻腹腔镜下行双侧性腺切除术+腹股沟疝缺损修补术。术中见盆腹腔无粘连，子宫及双侧输卵管均缺如，右侧漏斗韧带近右侧圆韧带处见一大小约3～4cm的实性包块，边界清，表面似附睾样组织，与周围组织无粘连，左侧未见明显包块，双侧腹股沟管内口无明显缺损。手术步骤：牵拉右侧性腺，超声刀打开同侧全层腹膜，自右侧漏斗韧带处电凝后切除；打开左侧后腹膜，自左侧漏斗韧带处电凝、切断精索血管，游离并打开左侧腹股沟处腹膜，充分暴露后，见一性腺组织膨出，大小约3cm，表面光滑(图2A、B)，同法切除左侧性腺。术后病理(图2C)：见发育不全的胎儿型曲细精管，周围为嗜酸性的间质细胞，被纤维组织包绕而形成小叶结构，符合发育不成熟的睾丸组织，且在一侧性腺附近可见一梭形细胞肌样结节。免疫组化(图2D)：双侧性腺均为发育不成熟的睾丸组织，符合完全性AIS；且在一侧性腺附近所见梭形细胞肌样结节为平滑肌瘤。患者术后恢复好，复查血清雌二醇23pg/mL，睾酮0.41ng/mL，予戊酸雌二醇片(1mg口服,1次/d)激素替代治疗，定期复查。见表1。

图1 病例1术前经腹彩超及术前MRI

图2 病例1患者术中腹腔情况、术后大体标本及术后病理

1.2 病例2，患者，23岁，社会性别女性，因月经未来潮，发现双侧腹股沟区肿物5年就诊。2012年2月24日查体重35kg，生命体征平稳，女性外貌及体态，智力发育正常，无胡须及喉结，双侧乳房发育欠佳，乳头不明显，右侧乳房偏小，无腋毛生长；站立时左右腹股沟区分别可扪及一大小约3cm×4cm、1cm×2cm包块，边界清晰，表明光滑，无压痛，平卧位手法复位可还纳包块，探及左右外环口大小约3cm×4cm、1cm×2cm，咳嗽时指间冲击感明显；外阴呈女性，已婚未产式，发育欠佳，外阴阴毛稀疏，阴道盲端深约5cm，未见宫颈，盆腔无压痛，腹部阴道双合诊未扪及子宫。血生殖激素：睾酮6.76ng/mL，黄体生成素51.86mIU/mL，卵泡刺激素47mIU/mL，雌二醇21pg/mL，染色体核型分析为46XYqh-，22p+。彩超：盆腔内见大小约1.7cm×2.6cm×1.6cm似前列腺组织，双侧腹股沟见大小分别为6.6cm×1.2cm×2.5cm(右侧)，7.3cm×1.2cm×1.9cm(左侧)的包块，考虑睾丸及其附属结构，无子宫，考虑完全性AIS。追问病史，患者父母非近亲结婚，2个姐姐及家族中均无此病遗传相关表现史。于2012年5月10日在全麻腹腔镜下行双侧腹股沟性腺切除术+双侧腹股沟疝缺损修补术。术后病理：见大量大小不等的生精小管结构，但无精子细胞，间质纤维组织增生，其间可见间质细胞，符合睾丸组织。患者术后恢复好，予戊酸雌二醇片(1mg口服,1次/d)激素代替治疗，定期复查，血清雌二醇波动于4～149pg/mL，卵泡刺激素波动于99.35～109.14mIU/mL，黄体生成素波动于43.92～47.18mIU/mL，术后1年开始出现双侧乳腺轻度增生。见表1。

1.3 病例3，患者，19岁，社会性别女性，因原发性闭经3年就诊，2013年2月2日院外彩超：膀胱后方可见一条索状低回声带，宽约0.4cm，无法分子宫颈及子宫体，左侧卵巢大小1.6cm×1.4cm，内无大于1cm的囊泡，右侧卵巢未探及；生殖激素六项：睾酮5.46ng/mL，黄体生成素22.51mIU/mL，卵泡刺激素10.56mIU/mL，雌二醇20pg/mL，染色体核型分析为46XY。查体重61kg，女性外貌及体态，智力发育正常，无胡须及喉结，双侧乳房发育尚可，乳头偏小，无腋毛生长，右侧腹股沟区可触及一直径约4cm的质软包块；外阴呈女性，未婚未产式，阴毛稀疏，阴道盲端深约4cm，腹部直肠双合诊未扪及子宫，考虑完全性AIS。追问病史，患者父母非近亲结婚，双方家族中均无此病相关遗传表现。于2013年6月19日在全麻腹腔镜下行双侧性腺切除术+右侧腹股沟疝无张力修补术。术中快速病理：一个结节中见大量腺管样结构，似发育不良的曲细精管。术后病理：局灶区可见曲细精管结构，符合睾丸曲细精管发育不全。患者术后恢复好，予戊酸雌二醇片(1mg口服1次/d)激素替代治疗，定期复查，血清雌二醇波动于2～43pg/mL，术后1年彩超示双侧乳腺轻度增生，术后2年彩超示双侧乳腺增生，左侧乳腺实性包块，大小约7mm×3mm。见表1。

1.4 病例4，患者，13岁，社会性别女性，因腹痛就诊，2017年10月16日院外彩超：盆腔未见明显子宫声像，双侧附件区未探及正常卵巢声像，双侧腹股沟区可见一不均质低回声包块，大小约3.7cm×0.7cm(右侧)，3.0cm×1.2cm(左侧)，右侧腹股沟区可见一迂曲液性包块，大小约1.3cm×0.5cm。血生殖激素六项：睾酮6.94ng/mL，黄体生成素30.38mIU/mL,卵泡刺激素26.83mIU/mL，雌二醇36pg/mL；抗缪勒管激素25ng/mL，染色体核型分析为46XY。体重46.51kg，女性外貌及体态，智力发育正常，无胡须及喉结，双侧乳房发育良好，乳头小，无腋毛生长，外阴呈女性，幼稚，未婚未产式，无阴毛，阴道盲端深约1.5cm，腹部直肠双合诊未扪及子宫。MRI提示：子宫及双侧附件未显示，平腰5椎水平腹膜后结节影，稍肿大淋巴结?未下降睾丸待排，盆腔两侧长条状异常信号影，可疑未下降睾丸。考虑完全性AIS，追问病史，患者父母非近亲结婚，双方家族中均无此病相关遗传表现史。于2018年7月26日在全麻腹腔镜下行双侧性腺切除术。术后病理结果见发育不全的生精小管样结构，周围为嗜酸性的间质细胞，疑似发育不成熟的睾丸组织。患者术后恢复好，予戊酸雌二醇片(0.5～2mg口服1次/d)激素代替治疗，定期复查，血清雌二醇波动于15～37pg/mL，术后半年彩超提示双侧乳腺增生。见表1。

表1 4例CAIS患者临床特征和检查结果

2 讨 论

1953年Morris首次报道“睾丸女性化综合征”[2]，现称AIS。美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)的罕见疾病部门(Orphan Disease Development，ORD)将其及亚型归类为“罕见疾病”[3]，完全性AIS是AIS最常见的表现形式[2]。丹麦的一项全国性研究，分析了1960年至今所有已知的46XY染色体组型女性，多为母系遗传突变，仅30%为体细胞和基因新生突变，1960年出生男婴中完全性AIS的发病率为1/99100，而近几年的发病率上升为1/20400[4]，这可能与医疗水平发展、辅助生殖技术干预及环境污染等相关。

AIS是由雄激素受体编码序列突变引起的，病因为人类基因组上定位于Xq11-12的AR基因突变损害雄激素活性。对家族性遗传但表型不同的患者基因分析和DSD分子特征的研究进展表明[5]，AIS的发病机制是AR编码基因中分子缺陷的表达，而不同的表型仅仅反映了AR序列的不同突变，该基因由编码920个氨基酸残基的蛋白质的8个外显子组成[7]。AR结构与功能异常是造成AIS的主要原因。国内外已报道十几种基因的突变型，这些突变具有明显的异质性，我国已开展了对AIS患者蛋白质及基因水平的研究。在AIS患者中，细胞对雄激素不敏感，导致男性生殖系统发育不良，睾丸往往保留在腹股沟，或发育成大阴唇形成隐睾。因此，女性第二性特征发育将不再受到抑制[6]，从而影响了患者的社会性别。

完全性AIS通常表现为完全女性表型，具有女性心理、女性体态及女性外生殖器，如阴唇、阴蒂和盲端阴道，通常阴道深度小于正常女性，但缺乏女性的内生殖器官。完全性AIS从婴儿期到青春期有不同的表现形式，通常为青春期女性的原发性闭经，或在接受腹股沟疝修补术中偶然发现睾丸，或出生时的外生殖器表型与产前胎儿DNA分析中的46XY染色体结果不符。影像学检查阴道是盲端，无子宫，性腺存在于腹腔内或腹股沟管内。当发现临床表现异常，盆腔超声或磁共振可帮助诊断，最后才是分子生物学染色体核型分析46XY，确诊有赖于雄激素受体数目和功能测定。本报道不足之处在于条件有限，4例患者均未能行AR检测及家族性染色体核型分析，而且也没有家系的分析。

完全性AIS患者进入青春期下丘脑和垂体继续刺激睾丸产生睾酮，睾酮的外周芳香化产生雌二醇。典型的激素特征是睾酮明显升高，黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平高于正常参考范围，而卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)水平常常是正常的，除了对睾酮不敏感外，雌二醇的存在，还会促进青春期典型女性特征的形成，如乳房正常发育，骨盆重塑，体脂的重新分布，很少或根本没有阴毛或其他雄性毛发，以及罕见面部痤疮。与普通女性相比，完全性AIS患者更常见的特征是身高略有增加，原因似乎是Y染色体的存在对生长可能有作用，且不受荷尔蒙变化的影响[7]。

在完全性AIS患者中，一些治疗相关的问题仍不够标准化(如部分未切除性腺患者的追踪、性腺摘除的时机和最佳激素替代疗法的随访)。完全性AIS与睾丸生殖细胞瘤(testicular germ cell tumors，TGCT)的风险增加有关，但保留睾丸可产生雌二醇，使得青春期自然发育。性腺切除的主要目的是避免未下降的睾丸组织在青春期后发生恶变。研究表明，AIS患者在青春期后保留睾丸，25%发展为良性肿瘤，4%～9%发展为恶性肿瘤[8]。如果不行性腺切除术，性腺肿瘤的风险随着年龄的增加而增加，25岁时为3.6%，50岁时为33%[9]。因此完全性AIS患者的组织学、流行病学和预后特征允许将性腺切除推迟到青春期以后，并避免激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)诱导的必要性[9]。即使儿童时期因双侧腹股沟疝就诊，也绝不是切除性腺的绝对指征，建议在行腹股沟疝修补术时对性腺进行活检，再将其放回皮下或腹腔内，同时与患者家长进一步讨论青春期后的治疗计划。本报道中4例患者均采用腹腔镜下双侧性腺切除术。腹腔镜手术相比传统经腹手术，具有创伤小，术中更能直观地看清腹腔内性腺位置，手术并发症少，粘连概率小，术后恢复快，住院天数少等优点。病例1、3、4术前均告知患者父母，患者社会性别为女性，年龄较小，暂无性生活，阴道外观可见处女膜缘，若后期性生活困难或不满意，可行阴道扩张成型术，也可采用从供体部位构建新阴道的整形外科技术。

双侧性腺切除术后必须行激素替代治疗，以防出现雌激素分泌不足的症状。对于完全性AIS患者，没有独特的HRT方案或任何关于最佳激素配方、给药途径、剂量和监测参数的循证数据。因此，HRT应从最低剂量(即口服炔雌醇2.5～5μg/d或50～100ng/kg·d)开始，然后逐渐增加到成人剂量(即口服炔雌醇20～25μg/d)，模拟人的生理分泌量[11]，以维持第二性征的发育，防治骨质丢失和神经认知障碍，并保证心血管健康[12]。此外，过量也导致生长发育受损和早期骨骺闭合，因此，可根据临床经验和患者需求进行个体化的HRT。当测骨质量仍低于同年龄的正常标准，应重视补钙治疗。本报道中4例患者，考虑其身高、智力、乳房发育等情况，已基本达到社会正常女性的平均标准，此时切除双侧性腺时机成熟，与国内外大多数学者的观点一致。术后均予戊酸雌二醇片口服，定期复查血清雌二醇、随访调整戊酸雌二醇片剂量以维持第二性征。4例患者中有3例发生乳腺增生(术前彩超均无乳腺增生)，另外1例暂未行乳腺彩超检查，表明雌激素用法、用量仍有待进一步研究，如何避免或减少乳腺增生及乳腺包块等副反应的发生也是应考虑的问题。

目前，完全性AIS的早期诊断仍是一个巨大的挑战，各种数据均表明青春期后切除性腺是最佳的手术时机，以保证青春期的自然发育和避免药物诱导青春期的治疗。同样值得注意的是患者的心理健康问题，完全性AIS患者绝大多数是以社会性别女性抚养长大，青春期后切除性腺及后续的激素代替治疗对其心理上的打击及影响必须重视。本报道中未成年的患者，家属要求隐瞒病情，成年后再告知。因此对这些患者，后期的随访除关心生理健康及第二性征的维持，还应注重其心理问题及社会适应问题，人际关系的发展，家庭关系的相处，甚至是成年后性生活的情况。在合适的时间，以合适的方式告知患者，有助于帮助他们正确认识疾病，调整心态，降低出现心理问题的风险。