肠道微生物代谢与心血管疾病关系的研究进展

台润东，黄淑田，马娇婷，台鸣娟，葛捷丽，姚冰琪

心血管疾病是一组心脏和血管疾病，包括高血压、冠心病、脑血管疾病、周围血管疾病、心力衰竭、风湿性心脏病、先天性心脏病和心肌病[1]。心血管疾病是全球范围内发病率和死亡率较高的疾病[2]。研究表明，肠道微生物群的改变可能与心血管疾病有关[3-4]。一些肥胖相关合并症病人，如2型糖尿病(type-2-diabetes，T2D)和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，也出现肠道微生物群紊乱[5]。微生物复杂的代谢过程也会引发炎症、胰岛素抵抗和肥胖，以及加速动脉硬化和引起斑块的不稳定，进而导致心血管疾病的发生[4，6]。本研究讨论人类肠道菌群与心血管疾病的关系及通过改变生活习惯、微生物群靶向疗法对心血管疾病的预防作用。

1 肠道微生物

肠道菌群是指生物体内的共生微生物和致病微生物组成的生物群落，包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、梭杆菌门，菌群研究已成为病理学研究最新颖的领域之一[7]。研究表明，微生物群落可能与肥胖、癌症、炎性肠病和风湿性疾病等的发生发展有关[8-15]。肠道微生物可以帮助人体抵抗潜在有害微生物的侵害[16]。菌群失调会影响人体的生理、代谢过程，如肥胖、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化[7，17-19]。肠道微生物的变化与心血管疾病之间有直接联系[20]。

2 菌群代谢与心血管疾病

高脂食物中一些营养元素含有三甲胺(trimethylamine，TMA)，如磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，PC)、胆碱和左旋肉碱，肠道微生物通过TMA裂解酶分解成TMA，提供微生物的碳来源，TMA经门脉循环运输至肝脏，经黄素单胺氧化酶(flavin-monooxygenase，FOM)氧化为TMA氧化物(TMAO)[21]。代谢组学研究对1 876名受试者进行心脏风险评估，发现血浆胆碱、TMAO、三甲基甘氨酸(PC代谢物)水平与心血管疾病风险呈正相关，Logistic回归分析结果显示，TMAO与心血管疾病的相关性更为显著[22-23]。荟萃分析显示，在除外传统危险因素后，高水平TMAO与主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和全因死亡率增加有关[24]。一项前瞻性研究对4 000多名受试者进行为期3年的研究，发现高水平TMAO可以预测MACE；TMAO水平的第三四分位数与第一四分位数相比，病人出现MACE的概率增加了2.5倍[25]。

胆碱是人体的必需营养素，通常作为一种维生素B复合体。胆碱及其代谢物三甲基甘氨酸与叶酸都是甲基供体，并在代谢过程中参与甲基的转移，包括同型半胱氨酸的合成[22]。同型半胱氨酸是一种含硫氢的氨基酸，通过甲硫氨酸的脱甲基化而产生，可以直接或间接导致血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白的氧化，增强血小板功能，促进血栓形成，对血管内代谢至关重要，被认为是导致心血管疾病和脑卒中的重要危险因素[26]。

研究表明，胆碱和三甲基甘氨酸的缺乏可引起动脉粥样硬化相关基因的改变，在对啮齿类动物的研究中发现，胆碱和乙基氨酸的缺乏会导致肝脏、心脏和动脉组织等部位的脂质堆积，进而引起脂肪肝、动脉粥样硬化等疾病[27]。

胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱主要存在于高胆固醇和高脂肪食物中，如瘦肉、鸡蛋黄，摄入磷脂酰胆碱会引起血浆TMAO水平的增加[22]。大型流行病学研究表明，瘦肉的摄入会增加患心血管疾病的风险和死亡率，但鸡蛋的摄入与心血管疾病风险之间并无相关性[28]。鱼类食品含有大量的TMAO和TMA[29]，但摄入鱼类食品可以预防心血管疾病[30-31]。因此，TMAO和心血管疾病的关系以及作用机制尚需更多的随机临床试验验证。

一项关于颈动脉粥样硬化斑块病人的研究显示，与服用安慰剂的对照组相比，食用乳酸杆菌饮料可以增加肠道菌群多样性、改变短链脂肪酸浓度[32]，提示摄入乳酸杆菌是颈动脉粥样硬化斑块病人调节肠道菌群的有效方法。此外，计量分析表明，与稳定斑块相比，斑块不稳定的病人粪便中罗斯氏菌(Roseburia，产丁酸盐菌)减少；同时体内促炎性肽聚糖的生成增加，抗炎胡萝卜素减少[3]。Koren等[33]研究发现，动脉粥样硬化斑块内含有细菌DNA，此细菌亚类也存在于同一个体中的肠道和口腔菌群中。

3 菌群代谢与高血压

肠道微生物群可以通过多种机制影响人体血压。双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌和埃希氏杆菌属产生的神经递质可作用于自主神经系统，这些菌群结构的失衡可能会改变血管张力，并引起高血压或心血管疾病[34-36]。另一方面，肠道微生物群可影响宿主的炎症反应、改变内皮功能、影响宿主血压，肠道微生物群产生短链脂肪酸，短链脂肪酸可以改变血管张力进而影响血压[37]。另一项关于前期和1期高血压病人的研究发现，在尿液中发现的马尿酸盐、苯乙酰谷氨酰胺也可对血压产生影响[38]。

4 菌群代谢与炎症

一项人类研究的系统回顾报告显示，普拉梭菌、双歧杆菌、瘤胃球菌和普雷沃菌丰富度与一些炎性标志物(如高敏C-反应蛋白和白细胞介素-6)呈负相关，肠道菌群与炎症及免疫系统的相关性是肠道菌群作为疾病诊断工具的有力支持[39]。此外，肠道菌群会代谢生成的短链脂肪酸以供结肠细胞利用，从而预防炎症[40]、增加营养吸收[41]甚至改变食欲[42]。最丰富的短链脂肪酸是醋酸、丙酸和丁酸，其在结肠短链脂肪酸中占90%～95%，其中醋酸∶丙酸∶丁酸在肠道中的比例约为60∶25∶10[43]。醋酸是厌氧菌碳水化合物酵解的产物，丙酸和酪酸由细菌对碳水化合物、蛋白质发酵产生[44-45]。丁酸盐是最重要的短链脂肪酸之一，可以有效预防心血管疾病发生。对超重和肥胖孕妇人群的研究发现，血压和血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)与肠道菌群结构有关，在这些肥胖人群中，丁酸盐生成较少，PAI-1浓度较高[34]。

5 生活习惯干预

肠道菌群在个体生命的第一年变化较大，随后便趋于固定[46]，而人们的生活方式影响着肠道菌群的多样性[47-48]。

5.1 饮食 营养状况对肠道微生物群有显著影响[49]。研究表明，富含脂肪(椰子油和大豆油)和低纤维的饮食会影响小鼠肠道微生物群的生成(如短链脂肪酸、二次胆汁酸、内毒素和色氨酸代谢物)，继而影响胰高血糖素样肽(GLP)-1的分泌[50]。预防心血管疾病要建立以植物摄入为基础的饮食，包括纤维和生物活性化合物，如谷物、水果、浆果、坚果和蔬菜，经微生物代谢后产生醋酸盐、丙酸酯和丁酸酯，这些物质均可抑制炎症反应[51]。定期摄入植物制品、适量食用鱼类等海产品及少量瘦肉制品，是一种新颖、有效的饮食疗法，可以减少胰岛素抵抗、高血压、心血管疾病、2型糖尿病和代谢综合征的发病率[52]。β-葡聚糖是植物细胞壁的天然多糖，被认为是益生菌膳食纤维成分之一，可刺激有益肠道细菌的生长，生成短链脂肪酸，并降低血液中的胆固醇和葡萄糖浓度，进而降低心血管疾病和糖尿病的风险[53]。

不饱和脂肪酸可以从鱼油、亚麻籽油中获得，特别是n-3多不饱和脂肪酸，有利于心血管疾病的预防[54]。鱼油和亚麻籽油能调节肠道微生物群，提高短链脂肪酸的生成，降低TMAO水平，其中鱼油比亚麻籽油在促进产短链脂肪酸细菌的生长和降低脂多糖方面更有效[54]。

然而，饮食对机体代谢的干预在不同个体之间效果是有差异的[55]，因此，个性化的营养调节对于疾病的预防、控制也很重要[56]。

5.2 运动 运动训练可以调节肠道菌群的结构和功能[57]。在进行中度至重度有氧运动10周的肥胖成年人中观察到细菌水平增加、厚壁菌减少[58]。跑步锻炼可以改善人体盲肠处的菌群结构，并增加丁酸盐浓度[59]。Liu等[60]研究发现，运动可以调节肠道菌群结构，并可以改善心力衰竭模型小鼠的心功能。

5.3 精神状态 焦虑症或抑郁症与肠道微生物群的波动有关。在神经精神病中，大脑和肠道微生物群的双向关联(也称为肠道微生物群-大脑轴)是人体菌群研究的一个重要领域[61-62]。

6 微生物疗法

益生菌可以通过多种机制影响肠道微生物群的结构并对宿主健康产生影响。微生物的代谢物最终作用于人体器官(如大脑、肝脏等)，进而直接或间接地对人体免疫功能产生影响[63-64]。有研究表明，益生菌可以改善心血管疾病的危险因素。一项动物模型统计报告显示，乳酸杆菌和双歧杆菌对肥胖、血脂指数、2型糖尿病和高血压均有改善作用，其通过恢复肠道微生物群的平衡发挥改善作用[65]。荟萃分析表明，益生菌可通过改善肠道完整性、降低脂多糖水平、减少内质网应激、增加外周胰岛素敏感性，改善空腹血糖水平和氧化应激反应[65]。

7 微生物移植

粪便微生物移植(fecal microbiota transplantation，FMT)是将功能性细菌从健康捐赠者的粪便移植到病人的胃肠道以改善病人肠道微生物群的平衡。FMT在治疗人类梭菌感染(CDI)方面是有效的[66]。美国传染病学会和美国卫生保健流行病学协会相关临床指南建议将FMT作为CDI的治疗计划[67]。研究结果显示，FMT在动脉硬化、代谢综合征和2型糖尿病的治疗中有较好的疗效[68-69]。然而，FMT有转移内毒素或传染性物质的风险，可能导致新的胃肠道并发症的发生[70]。因此，尚需进一步研究，以更好地确定最佳粪便微生物制剂、给剂和输送方法。

8 小结与展望

肠道微生物群可影响药物反应、改变药理学和药代动力学。因此，肠道微生物群的活动可能导致药代动力学的改变、前体药的激活、有毒代谢物的形成以及药物失活。且病人个体之间在药物治疗和药物损伤反应方面存在明显差异。未来需建立个性化的营养方法，改变个体的微生物群，包括对微生物群的单独分析、对特定响应者和非响应的预测，确定有益食谱和预期治疗结果。依据TMAO血液水平和家族史，对心血管疾病和动脉硬化病人建立个性化饮食。更好地了解病人微生物群与治疗反应之间的相互作用，对于改进心血管疾病疗法和开发针对心血管疾病微生物群的新方法至关重要。