益气养阴中药静脉制剂治疗慢性心力衰竭系统评价的再评价

曹雅雯，林姗姗，杨 颖，王贤良，毕颖斐，赵志强，毛静远

心力衰竭是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征[1]。慢性心力衰竭的西医治疗自20世纪90年代以来已取得了很大发展，中医药在稳定病情、改善心功能、提高生存质量等方面具有优势，被广泛应用于慢性心力衰竭的治疗[2]。中医认为心力衰竭的病理性质为本虚标实，其中气阴两虚证是本虚证中最为常见的证型[3-5]。益气养阴中药静脉制剂亦在临床广泛应用，相关研究结果不断报告，多个系统评价(systematic review)/Meta分析显示了良好的疗效。但这些系统评价/Meta分析或因原始研究质量差异较大，使得结论的可信程度受到一定影响[6]。本研究通过对益气养阴中药静脉制剂治疗慢性心力衰竭的系统评价/Meta分析进行再评价[7]，以期为临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase，the Cochrane Library，检索时限为建库至2021年10月31日。采用主题词和自由词相结合的检索方式，并根据具体数据库调整。中文检索词包括慢性心力衰竭、慢性心衰、慢性心功能不全、中医、中药、中成药、Meta、系统评价等；英文检索词包括：chronic heart failure，traditional Chinese medicine，TCM，Chinese patent medicine，systematic reviews，Meta-analysis等，语种不限。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：文献提及明确慢性心力衰竭诊断标准。②干预措施：试验组采用具有“益气养阴”功效的中药静脉制剂联合西医常规治疗，对照组采用西医常规治疗或联合安慰剂治疗。③结局指标：6 min步行试验距离(6-minute walk distance，6MWD)、纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级有效率、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)/ N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、不良事件，以上结局指标至少纳入1项的文献。④研究类型：基于临床试验的系统分析/Meta分析，纳入的原始研究类型不限于随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.2.2 排除标准 试验组或对照组干预措施中涉及两种及以上中药静脉制剂的文献；研究对象属于先天性心脏病、肺源性心脏病、肥厚型心肌病或限制性心肌病所致心力衰竭的系统分析/Meta分析；会议论文、系统评价计划书或网状Meta分析；数据无法提取的文献；重复发表的文献(包括翻译过的文献)，选取数据较全的1篇，其余皆剔除。

1.3 资料提取 由两位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对；如遇分歧，则咨询第3方协助判断。资料提取内容主要包括基本信息、系统评价的方法学情况及统计分析结果。

1.3.1 补充检索策略 补充检索确定纳入干预措施治疗慢性心力衰竭的RCT，检索数据库及检索时间不变，中英文检索词依纳入干预措施进行调整，语种不限。

1.3.2 原始数据收集 收集系统评价纳入及补充检索获得RCT的原始数据，并将其提取到 Excel 表格中，以便使用或查阅，内容包括作者、发表时间、研究对象、样本量、采用的诊断标准及纳入排除标准、随机化方法、盲法、治疗和对照措施、试验周期、用药剂量、有效性评价指标和安全性评价指标等。

1.4 纳入文献的方法学质量评价 由两位评价者运用 AMSTAR2评价工具(a measurement tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR2)[8-9]对纳入的系统评价/Meta分析进行偏倚风险评价，如遇分歧，则咨询第3方协助判断。

1.5 综合分析 运用R软件对纳入干预措施的结局指标进行基于贝叶斯模型的网状Meta分析，并绘制各干预措施的证据网络图。当存在闭合环路时，采用节点分析法进行一致性检验，若P>0.05则选择一致性模型，反之，选用不一致性模型。计算累积排序概率曲线下面积(surface under the cumulative ranking curve，SUCRA)对各治疗措施的疗效进行排序，曲线图下面积越大表明该干预措施成为最佳干预措施的可能性越大。定性资料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%置信区间(confidence interval，CI)表示，定量资料采用均方差(mean difference，MD)及其 95%CI表示。采用漏斗图、Egger′s检验对各试验的发表偏倚和小样本研究效应进行评价，P>0.05提示纳入的RCTs之间发表偏倚无统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初始检索获得Meta分析/系统评价文献307篇，其中，中文文献281篇，英文文献26篇，阅读题目和摘要，提取干预措施31种，对照药品说明书，筛选益气养阴类中药静脉制剂3种，所得Meta分析/系统评价文献21篇，阅读全文，最终纳入Meta分析文献9篇[10-18]。依据纳入干预措施补充检索原始研究，纳入符合标准RCT的文献4篇[19-22]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 最终纳入的9篇Meta分析均为中文公开发表文献，涉及中药静脉制剂3种(生脉注射液、参麦注射液、注射用益气复脉)，其发表年限为2010年—2019年，6篇发表在核心期刊，2篇发表在非核心期刊，1篇为学位论文。其中8篇Meta分析[10-13，15-18]纳入原始研究类型仅为RCT，1篇[14]纳入原始研究类型包括RCT、半随机对照试验、临床对照研究、病例对照研究、病例集、个案报道等。9篇Meta分析均对纳入 RCT 的方法学质量进行了评价，其中4篇[10-11，13，18]采用Jadad量表，5篇[12，14-17]采用 Cochrane 偏倚风险评估工具，偏倚风险均为高风险。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入文献方法学质量评价 AMSTAR2评价结果显示，7个关键条目中，条目9、条目11、条目15均为完整报告，条目2、条目4均为部分报告，条目13仅1篇未报告，条目7均未报告。方法学质量评价8篇(89%)为低质量，1篇(11%)为极低质量。具体评价结果详见表2。

表2 AMSTAR2评价结果

2.4 网状Meta分析

2.4.1 6MWD 共纳入18项研究，均为双臂试验。网状Meta分析结果显示，在增加6MWD方面，参麦注射液联合西医常规治疗[MD=65.12，95%CI(42.79，87.13)]、生脉注射液联合西医常规治疗[MD=106.44，95%CI(44.08，168.24)]、注射用益气复脉(冻干)联合西医常规治疗[MD=55.07，95%CI(33.57，76.82)]均优于西医常规治疗(见表3)。SUCRA对干预措施的排序结果显示，在增加6MWD方面，生脉注射液联合西医常规治疗>参麦注射液联合西医常规治疗>注射用益气复脉(冻干)联合西医常规治疗>西医常规治疗(见图2)，但中药静脉制剂组间两两比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。Egger′s检验P>0.05，提示未见明显发表偏倚(见图3)。

表3 6MWD网状Meta分析结果[MD(95%CI)]

图2 6MWD的SUCRA图

图3 6MWD的漏斗图

2.4.2 NYHA心功能分级有效率 共纳入9项研究，均为双臂试验。网状Meta分析结果显示，在改善NYHA心功能方面，参麦注射液联合西医常规治疗[OR=4.31，95%CI(2.06，10.34)]、生脉注射液联合西医常规治疗[OR=2.97，95%CI(1.31，7.65)]、注射用益气复脉(冻干)联合西医常规治疗[OR=2.69，95%CI(1.11，6.67)]均优于西医常规治疗(见表4)。SUCRA对干预措施的排序结果显示，在改善NYHA心功能方面，参麦注射液联合西医常规治疗>生脉注射液联合西医常规治疗>注射用益气复脉(冻干)联合西医常规治疗>西医常规治疗(见图4)，但中药静脉制剂组间两两比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。Egger′s检验P>0.05，提示未见明显发表偏倚(见图5)。

表4 NYHA心功能分级有效率网状Meta分析结果[OR(95%CI)]

图4 NYHA心功能分级有效率的SUCRA图

图5 NYHA心功能分级有效率的漏斗图

2.4.3 BNP 共纳入14项研究，均为双臂试验。网状Meta分析结果显示，在降低BNP方面，仅注射用益气复脉(冻干)联合西医常规治疗优于西医常规治疗[MD=-183.92，95%CI(-273.42，-98.70)](见表5)。Egger′s检验P>0.05，提示未见明显发表偏倚(见图6)。

表5 BNP网状Meta分析结果[MD(95%CI)]

图6 BNP漏斗图

2.4.4 NT-proBNP 共纳入22项研究，均为双臂试验。网状Meta分析结果显示，在降低NT-proBNP方面，参麦注射液联合西医常规治疗[MD=-554.83，95%CI(-711.88，-393.97)]、注射用益气复脉(冻干)联合西医常规治疗[MD=-245.59，95%CI(-331.56，-161.98)]均优于西医常规治疗(见表6)。SUCRA对干预措施的排序结果显示，在降低NT-proBNP方面，参麦注射液联合西医常规治疗>注射用益气复脉(冻干)联合西医常规治疗>西医常规治疗(见图7)，但中药静脉制剂组间比较，差异均无统计学意义。Egger′s检验P>0.05，提示未见明显发表偏倚(见图8)。

表6 NT-proBNP网状Meta分析结果[MD(95%CI)]

图7 NT-proBNP的SUCRA图

图8 NT-proBNP的漏斗图

2.4.5 LVEF 共纳入82项研究，均为双臂试验。网状Meta分析结果显示，在增加LVEF方面，参麦注射液联合西医常规治疗[MD=6.41，95%CI(4.76，8.06)]、生脉注射液联合西医常规治疗[MD=8.34，95%CI(5.95，10.72)]、注射用益气复脉(冻干)联合西医常规治疗[MD=5.06，95%CI(3.14，6.94)]均优于西医常规治疗(见表7)。SUCRA对干预措施的排序结果显示，在增加LVEF方面，生脉注射液联合西医常规治疗>参麦注射液联合西医常规治疗>注射用益气复脉(冻干)联合西医常规治疗>西医常规治疗(见图9)，中药静脉制剂组间比较，生脉注射液联合西医常规治疗优于注射用益气复脉(冻干)联合西医常规治疗，其他组间差异无统计学意义。Egger′s检验P<0.05，提示存在发表偏倚(见图10)。

表7 LVEF网状Meta分析结果[MD(95%CI)]

图9 LVEF的SUCRA图

图10 LVEF的漏斗图

2.4.6 不良事件 生脉注射液共有3个RCT报告出现不良反应，其中试验组不良反应发生率为5.56%，对照组不良反应发生率为33.33%。生脉注射液不良反应主要表现为头胀、腹胀、恶心、血压升高。参麦注射液共有30个RCT报告出现不良反应，其中试验组不良反应发生率为4.75%，对照组不良反应发生率为5.36%。参麦注射液不良反应主要表现为头晕头痛、心悸、干咳、皮疹、发热、注射部位疼痛等。注射用益气复脉仅1个RCT报告出现不良反应，试验组不良反应发生率为4.76%，表现为面部潮红，对照组未见不良反应。

3 讨 论

系统评价与Meta分析是产生最佳证据的重要手段，是临床指南形成的重要依据。本研究纳入益气养阴中药静脉制剂治疗慢性心力衰竭Meta分析9篇，涉及药品3种，均为中文文献。在文献筛选过程中发现，一部分Meta分析在纳入研究对象时未明确诊断标准；9篇Meta分析中仅一篇纳入研究类型包含非随机对照试验，纳入研究类型的局限容易产生选择偏倚，影响结果真实性。

在方法学质量评价方面，本研究纳入的9篇Meta分析方法学不规范情况相似，主要体现在以下几个方面：①纳入研究方案报告较为完善，但均未注册，无法判断是否存在报告偏倚；②系统评价的检索应针对研究问题，尽可能全面系统并有策略地对多种数据来源进行检索，不仅包括已发表文献的检索，还应包括未发表的灰色文献的查找，才能避免发表偏倚[23]，但本研究纳入的研究，文献检索不够全面系统，未对相关灰色文献、纳入研究的参考文献/书目、试验/研究注册库等进行检索；③安全性是中药静脉制剂的重要关注点，本研究纳入研究中仅1项除RCT外，亦纳入半随机对照试验、临床对照研究、病例对照研究、病例集、个案报道等研究类型，故安全性评价证据收集不全面；④所有研究均未列出排除文献清单，无法获知被排除文献的信息；⑤敏感性分析是Meta分析的重要环节，尤其是面对当前中医药领域临床试验数量庞大质量参差不齐的现状，敏感性分析是解释偏倚的强有力方法，本研究纳入研究中44.44%的研究未对存在的异质性来源进行分析；⑥利益冲突可影响评价者的客观性和公平性，降低系统评价研究的质量、可信度，但本研究纳入研究中44.44%的研究未报告利益冲突情况或描述资助来源。

对补充检索后的原始研究进行证据综合，网状Meta分析结果显示在增加6MWD及LVEF方面，生脉注射液联合西医常规治疗疗效最佳，在改善NYHA心功能及降低NT-proBNP方面，参麦注射液联合西医常规治疗疗效最佳，在降低BNP方面，仅注射用益气复脉(冻干)联合西医常规治疗具有疗效，3种静脉制剂均未见严重不良事件。Egger′s检验显示，仅LVEF结局可见发表偏倚。另外，本研究纳入Meta分析中未见对死亡率、再住院率等终点指标的报告，且各结局指标间纳入文献数量不一，其中LVEF纳入文献最多，而NYHA心功能、BNP、NT-proBNP、6MWD相关文献较少，将对结论造成影响。

本研究的主要局限包括：①仅进行数据库检索，未对纸质杂志、学位论文及系统评价注册平台进行检索，可能存在漏检，有选择性偏倚的风险；②没有对结局指标进行重要性排序；③未对原始研究进行二次方法学质量评价以及未对综合证据等级进行评价，或对结果质量产生一定偏倚；④由于本研究最终纳入的 9篇文献均为中文文献，未能获取相关外文研究，可能遗漏了部分具有研究价值的外文文献，造成研究结果推广的局限性。

综上所述，不同益气养阴中药静脉制剂治疗慢性心力衰竭疗效优势不一，安全性均良好，但缺乏对终点指标的关注。本研究纳入系统评价研究设计较为规范，但方法学质量仍较低，报告不完整或是其主要原因。