基于数据挖掘探讨鲁科达治疗肾性蛋白尿的用药规律

洪慧婕 程天阳 鲁科达，2

1.浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第三医院

全球成人慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的患病率逐年增加，截至2017年全球约有6.975亿CKD患者，占世界人口总数的9.1%，我国约有1.323亿CKD患者；仅2017年全球就有120万例患者死于CKD，较1990年增加41.5%，预计到2040年CKD将成为导致人类死亡的五大原因之一[1]。肾性蛋白尿是肾小球、肾小管结构和功能受损所致，各种原因导致的CKD如糖尿病肾病、IgA肾病等均可表现为蛋白尿。在临床上肾性蛋白尿既是CKD早期主要的表现之一，也是导致CKD进展至终末期肾脏病的独立危险因素[2]，故控制好尿蛋白水平对于延缓CKD进展具有重要意义。以肾性蛋白尿为切入点，也符合中医“异病同治”的原则。鲁科达教授师从第二、三、四批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，第二批国家级名中医，叶氏内科传人李学铭教授，从事肾脏病临床和科研工作二十余载，擅长运用中医经方治疗各类肾脏疾病。本研究基于数据挖掘方法，通过分析高频药物、药物四气五味归经、高频药对及核心组方，探讨鲁科达教授治疗肾性蛋白尿的用药规律，为其学术思想提供数据支持，以更好地继承和发扬名老中医的诊疗经验。

1 资料和方法

1.1 资料来源 选取2018年1月至2020年12月于浙江中医药大学附属第一医院鲁科达教授门诊就诊的肾性蛋白尿患者的病历资料，共691例患者，就诊3 750诊次，平均每位患者诊疗5次以上。

1.2 纳入标准 （1）符合《临床诊疗指南肾脏病学分册》[3]肾性蛋白尿的诊断：常规尿蛋白定性持续出现3次阳性反应；24 h尿蛋白定量＞150 mg或＞4 mg/（m2·h）；尿蛋白/肌酐＞200 mg/g，排除肾脏以外原因导致的蛋白尿；（2）年龄18～75岁，性别不限；（3）病例资料完整、依从性较好的患者。

1.3 排除标准 （1）同时服用其他中药或中成药的患者；（2）通过尿培养证实有泌尿系统感染的患者；（3）心、肝、肺等其他脏器严重受损，或者合并恶性肿瘤、活动性结核等消耗性疾病的患者；（4）因胡桃夹综合征、药物中毒、尿路肿瘤、急性肾盂肾炎、急性肾小球肾炎、血液系统疾病等导致蛋白尿的患者。

1.4 数据库的建立 将符合标准的处方录入Microsoft Excel 2019，参照《中国药典（2020年版）》对中药名称进行规范化命名，未被《中国药典》收录的中药参照《中华本草》进行规范化命名。删除重复值后，共保留261味中药，由此将处方信息转化为可分析的结构化数据，建立鲁科达教授治疗肾性蛋白尿的处方数据库。

1.5 分析方法

1.5.1 药物频次分析 使用Microsoft Excel 2019软件“数据透视表”功能，以261味中药名作为行标签，以3 750首处方作为列标签，将处方中包含的中药标注为“1”，未包含的中药为空格，建立中药频次分布表，统计得出各中药的使用频次，将使用频次前34味的中药作为高频药物，并以中药在总频次中的比例计算频率，用上述方法对高频药物进行性味归经频次分析。

1.5.2 关联规则分析 将上述得到的中药频次分布表中的数字1（即列标签对应的中药处方中包含行标签对应的中药）标注为“Y”，空格（即列标签对应的中药处方中不包含行标签对应的中药）标注为“N”，作为中药关联规则，导入SPSS Modeler 18.0软件并建立工作流，进行网络可视化分析。选择所有中药字段，显示所有链接，输出结果提示预设最大链接数为2 620；丢弃低于最大链接数10%（即262）的值，绘制基于关联规则的组方规律网络图。药物之间的线条颜色深浅、粗细表示药物间的关联程度，与药物相连的线条数量表示用药频次。

使用“Apriori关联建模”功能，设置最低支持度为20，最小规则置信度为90%，最大前项数为5，共得到353条结果，即353条中药配伍方案出现在至少20%的处方中，由于结果过多故未完全列出，仅以支持度从高到低排列，筛选得到高频药对20组。

1.5.3 聚类分析 根据关联规则结果剔除知母、白芍，以高频、高关联的32味中药名称作为行标签，以3 750首处方作为列标签，将处方中包含的中药标注为“1”，未包含的中药标注为“0”，建立聚类分析表，导入SPSS Statistics 25.0软件进行系统聚类分析，显示聚类谱系图。

1.5.4 核心组方分析 通过聚类分析总结出4个核心组方，依次筛选用药频次及药物关联规则数据，导入CiteSpace 3.8.2软件进行可视化分析，以图形大小、颜色深浅、透明度高低表示用药频次，以连线粗细表示药物间关联程度。

2 结果

2.1 用药频次统计 261味中药中使用频次＞2 000的有黄芪、党参、白术、山药、茯苓、山茱萸，以补肾健脾为主。使用频次1 000～2 000的中药有甘草、薏苡仁、地黄、川牛膝、青风藤、地龙、石见穿、白茅根、益智仁、大黄、防风、金樱子、芡实、桃仁，以化瘀泄浊为主。使用频次前34味的中药分布见表1。

表1 高频药物分析（前34味）

2.2 高频药物性味归经分析 平性药物频次为15 402次，寒凉类（寒性、微寒性、凉性）药物频次为11 990次，温热类（微温性、温性）药物频次为13 848次。五味中甘类药物频次最高，约占五味总频次的45.6%。归经中频次最高的是归脾肾经的药物。见表2。

表2 高频药物性味归经分析

2.3 关联规则分析 黄芪、党参、山药、白术、茯苓使用频次最高，其次频次较高的有大黄、地龙、山茱萸、川牛膝、桃仁、薏苡仁、车前草、甘草、金樱子、防风、青风藤、独活、地黄等，关联程度较高的药对有黄芪-白术、党参-白术、黄芪-茯苓、党参-茯苓、黄芪-山药、党参-山药、白术-茯苓等。见图1。

图1 基于关联规则的组方规律网络图

2.4 高频药对分析 共得到高频药对20组，其中出现频率最高的药对是黄芪-党参，功效以益气为主，大补肺、脾、肾三脏之气。频率较高的药对还有黄芪-白术、山药-山茱萸、山药-地黄、黄芪-青风藤、黄芪-地龙、益智仁-石见穿等。见表3。

表3 高频药对分析

2.5 聚类分析 以分组距离＞20为界，得出4组高频、高关联中药聚类结果。第一组：黄芪、党参、白术、茯苓、甘草、青风藤、防风、独活；第二组：山药、山茱萸、地黄、石见穿、益智仁、白茅根、芡实、金樱子、泽泻、牡丹皮、茜草、鹿衔草；第三组：薏苡仁、川牛膝、地龙、大黄、桃仁、车前草、黄柏、苍术；第四组：熟地黄、当归、杜仲、淫羊藿。见图2。

图2 高频、高关联中药聚类谱系图

2.6 核心组方分析 核心组方共四组：（1）黄芪、党参、白术、茯苓、甘草、青风藤、防风、独活。黄芪、党参使用频次最高，黄芪、党参、白术、茯苓构成的组方关联程度最高。（2）山药、山茱萸、地黄、石见穿、益智仁、白茅根、芡实、金樱子、泽泻、牡丹皮、茜草、鹿衔草。山药、山茱萸、地黄使用频次及关联程度最高。（3）薏苡仁、川牛膝、地龙、大黄、桃仁、车前草、黄柏、苍术。薏苡仁使用频次最高，薏苡仁、川牛膝、桃仁、地龙、大黄、车前草构成的组方关联程度最高。（4）熟地黄、当归、杜仲、淫羊藿。熟地、当归使用频次及关联程度最高。见图3。

图3 核心组方配伍

3 讨论

3.1 蛋白尿的中医病机 中医典籍中并无蛋白尿的称谓，结合临床表现多属“水肿”范畴，亦有“精气下泄”“尿浊”“肾风”“虚劳”“腰痛”之说[4]。 蛋白质属人体精微物质，主由脾肾二脏维系，脾主运化，肾主封藏。若脾虚不能升清，肾虚封藏不固，精微物质失于统摄而出下窍，便形成蛋白尿。又或外邪侵袭导致肺气郁闭，既不能宣发脾气上乘之津液，又不能摄纳肾气蒸化之水液，上输精微下迫膀胱，从而形成蛋白尿。加之水液运化失司，水液停聚为痰饮，痰瘀互阻，使蛋白尿更加缠绵难愈。肺、脾、肾及气、血、痰与蛋白尿的病理生理关系见图4。鲁教授认为，肾性蛋白尿的病机多为本虚标实，以脾肾亏虚为本，湿热、瘀浊等实邪参与疾病的发生发展，临床治法以补肾健脾为主，兼以清热利湿、消瘀泄浊[5]。

图4 肺脾肾及气、血、痰与蛋白尿的病理生理关系

3.2 高频中药频次、性味归经分析 结果显示，使用频次最高的前6味中药为黄芪、党参、白术、山药、茯苓、山茱萸。甘类药物使用频次最高，大多性平、温热，归于脾肾二经，取其健脾益肾之功；寒凉类药物次之，多奏清热祛湿、化瘀泄浊之功。黄芪为“补气第一要药”，其药性和缓，一可补养肾元，以充根本；二可补脾气、升清阳以统摄精微。党参补脾益气、养血生津，健脾运而不燥，养胃阴不酿湿。茯苓利水渗湿，白术健脾益气，两者合用互增健脾祛湿之力。山药“气轻性缓，非堪专任”，可助党参、白术健脾益气。诸药取自李学铭教授“加味四君子汤”，可补气升清、培土生金，是李学铭教授治疗CKD的常用组方配伍[6]。鲁教授进一步提出，肾性蛋白尿产生的本质是脾肾亏虚，临床上常以补肾健脾法，并针对湿热瘀浊等实邪随证加减，如用川牛膝、桃仁、地龙、大黄、制军、车前草化瘀泄浊，薏苡仁、石见穿、白茅根清利湿热等。

3.3 核心组方分析 聚类分析共得到四张核心组方，第一张核心组方是黄芪、党参、白术、茯苓、甘草、青风藤、防风、独活。方中黄芪、党参甘温，能大补脾肾之气，故为君药。白术健脾燥湿，与参芪相须，益气补脾之力更强；防风、独活祛风胜湿，风去而气自壮，可助君药生气，三药合用，共为臣药。又以茯苓健脾渗湿，合白术互增健脾祛湿之力，为佐药。青风藤既可祛风通络，又可引诸药入肾络；炙甘草益气和中，调和诸药，二者共为使药。

李学铭教授治疗蛋白尿具有丰富的临床经验，提出了从风论治蛋白尿的理论，黄芪与防风、独活等风药同用，在扶正的同时鼓邪外出，补而不壅遏气机[7]。鲁教授继承了李学铭教授的经验，尤其强调风邪对肾性蛋白尿的影响，临床上常运用青风藤、防风、独活等风药，取“风药壮气”[8]之意。风药有宣通之性，能宣畅气机使补而不滞，又能祛邪使“邪去气自壮”，从而提高固摄之功，减少尿蛋白的产生。防风通行十二经，擅祛内外湿邪；独活性善下行，擅搜少阴之伏风；青风藤通经络、利小便，具有抗炎作用，还能引诸药入肾络，三药合用能加大祛湿浊之力。服用青风藤易出现皮疹、瘙痒等不良反应，可从12 g开始缓慢加量，一般不超过30 g。

第二张核心组方是山药、山茱萸、地黄、石见穿、益智仁、白茅根、芡实、金樱子、泽泻、牡丹皮、茜草、鹿衔草，该方针对临床上以蛋白尿、血尿为主的阴虚证患者。方中重用地黄、山药、山茱萸，取六味地黄丸“三补”之意。地黄养阴生津、清热止血；山萸肉补养肝肾，并能涩精；山药补益脾肾，亦能固精；牡丹皮清泄相火，制山萸肉之温涩；泽泻利湿泄浊，泄肾经之虚火；金樱子、芡实、益智仁补肾健脾；茜草、鹿衔草、白茅根、石见穿凉血止血。

第三张核心组方是薏苡仁、川牛膝、地龙、大黄、桃仁、车前草、黄柏、苍术，针对病程日久，肌酐出现明显异常者。方中大黄逐瘀通经、荡涤肠腑、推陈致新；桃仁、牛膝活血祛瘀，又可下引浊毒；地龙功擅搜经通络；车前草利水通淋、导浊下行；另合黄柏、苍术、薏苡仁，取四妙散之意，加强清热利湿之功。诸药合用，以祛瘀通络、利水泄浊[9]。

第四张核心组方是熟地黄、当归、杜仲、淫羊藿，针对素体阳虚患者，临床多见于四末不温，微恶风寒，尺脉无力者，久病则肾阳虚更甚，当增入淫羊藿、杜仲等壮阳之品。另合熟地黄益精填髓，以阴中求阳；当归养血和血，以同调肝肾。

4 结语

综上所述，鲁教授认为肾性蛋白尿以脾肾亏虚为本，湿热瘀浊为标，治以补肾健脾、清热利湿、消瘀泄浊为主。本研究通过数据挖掘方法对鲁教授治疗肾性蛋白尿的用药规律进行分析，归纳其临证加减化裁的配伍规律，为其学术思想提供数据支持，以供临床参考。