某三甲综合医院2020年铂类抗肿瘤药物不良反应分析

张晓明，夏银川，杨俊，彭霞，杨建

636000四川 巴中，巴中市中心医院 药学部(张晓明、彭霞、杨建)，肿瘤科(夏银川、杨俊)

铂类抗肿瘤药物是目前临床化疗的常用药，其具有抗肿瘤谱广、有效性高、疗效可靠等优点[1-2]。统计数据显示，在我国肿瘤化疗方案中，以铂类为主或铂类参与配伍的方案占所有化疗方案的80%以上[3-4]。目前临床上常用的铂类抗肿瘤药物主要包括顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奈达铂(nidaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、洛铂(lobaplatin)等[5]。铂类抗肿瘤药物在作用于肿瘤细胞的同时也会对正常细胞、组织造成破坏和影响，进而产生不良反应(adverse drug reaction,ADR)，主要包括胃肠道消化系统损害、肾脏肝脏损害、神经毒性、血液毒性反应等[6-7]。铂类抗肿瘤药物的ADR在影响疗效的同时也影响患者的生活质量，还给患者带来较大的心理负担，影响治疗依从性[8-9]。因此，了解铂类抗肿瘤药物ADR的发生率，分析不同铂类药物ADR的特点和差异，并合理选择铂类抗肿瘤药物，可以为促进临床合理用药、安全用药提供相关参考依据，现将相关结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于我院2020年1月1日至12月31日期间使用铂类抗肿瘤药物的全部患者的病程记录，同时收集2020年全年上报至国家ADR监测系统关于铂类抗肿瘤药物致ADR的报告病例，剔除重复记录(使用同一化疗方案的重复住院患者)及重要信息记录不全病例。

1.2 研究方法

回顾性收集国家ADR监测系统中铂类ADR报告中的相关信息，按照国家ADR监测中心发布的《药品ADR报告和监测工作手册》[10]，结合药品说明书对铂类药品与ADR的关联性进行评价，结果分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6个等级。

再通过医院病历管理信息系统收集铂类抗肿瘤药物使用患者的一般资料(性别、年龄等)、药物种类[包括：顺铂(cisplatin，齐鲁制药海南有限公司)、卡铂(carboplatin，齐鲁制药有限公司) 、奈达铂(nidaplatin，齐鲁制药有限公司)、奥沙利铂(oxaliplatin，齐鲁制药有限公司)、洛铂(lobaplatin，海南长安国际制药有限公司)]、原患疾病(肺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌)、ADR发生时间、ADR累及器官或系统、ADR的严重程度及临床转归情况等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行统计学处理。对计量资料采用均数±标准差进行统计描述，组间比较采用t检验；计数资料采用率或百分比进行统计描述，组间比较采用χ2检验。检验水准α为0.05。

2 结 果

2.1 ADR发生情况

2020年1月至12月期间，我院共有1 344例患者使用了铂类抗肿瘤药物，其中发生ADR患者558例，ADR发生率为41.52%。铂类抗肿瘤药物与患者ADR的关联性为：肯定10例(1.79%)、很可能421例(75.45%)、可能127例(22.76%)。不同药物种类ADR发生率之间存在统计学差异(χ2=100.746,P<0.001)，其中奈达铂和顺铂类药物的ADR发生率最高(57.81%、45.77%)、其次为奥沙利铂和卡铂(36.14%、36.52%)、洛铂的ADR发生率最低(18.67%;表1)。

表1 不同铂类药物种ADR发生情况Table 1. Occurrence of ADR Caused by Different Platinum Drugs

2.2 ADR患者基本情况

558例发生ADR的化疗患者中，男性236例，女性322例，男女性别比例为0.73∶1；各年龄段分布中，发生ADR最多的为40～49岁组(195例，34.95%)，<40岁组发生ADR最少(25例，4.48%)，男性ADR高发年龄段为40～69岁(合计478例，85.66%)，女性ADR高发年龄段40～49岁(131例，40.68%)、其次为50～59岁(93例，28.88%;表2)。

2.3 ADR患者原发疾病分布

发生ADR的558例患者中，以肺癌患者最多(168例，30.11%)，其次为宫颈癌(113例，20.25%)、胃癌(86例，15.41%)、结直肠癌(73例，13.08%)、乳腺癌(47例，8.42%)、卵巢癌(43例，7.71%)、食管癌(28例，5.02%)。

2.4 ADR发生的时间分布

558例发生ADR的患者中，多数患者发生在用药后2～7 d，有257例(46.06%)，其次为发生在>1～24 h有86例(15.41%;表3)。

表2 ADR患者不同性别年龄分布Table 2. Number of ADR Patients by Sex and Age

表3 ADR发生时间分布Table 3. Time at Which ADR Occurs

2.5 ADR累及器官或系统及临床表现

铂类抗肿瘤药物ADR的主要累及器官或系统包括：胃肠道系统202例(36.2%)、血液系统173例(31.0%)、肝肾系统77例(13.8%)。其中，顺铂、奈达铂的胃肠道毒性发生率最高，分别为41.1%和49.1%；卡铂、洛铂的血液系统毒性发生率最高，分别为52.4%和64.4%；奥沙利铂的神经系统毒性发生率最高为35.9%。主要临床表现见表4。

2.6 ADR的严重程度及转归

按照《药品ADR报告和监测工作手册》[10]对患者的ADR严重程度进行评估，其中有120例(20.51%)为严重ADR，经药物减量、降低药物滴注速度、停药后或对症治疗后，有110例逐渐好转、有10例仍然无法耐受ADR而被迫中断化疗；其余438例(78.49%)的ADR严重程度为一般，通过干预后全部好转。

表4 ADR累积器官或系统及临床表现Table 4. Organs or Systems Affected by ADR and Their Clinical Manifestations

3 讨 论

3.1 铂类抗肿瘤药物使用情况及ADR发生情况

本研究中药物与ADR关联性评价为“肯定”和“很可能”者占77.24%，且关联性无否定的评价结果，说明铂类抗肿瘤药物致ADR的数据可靠性和可信度高。本研究在国家ADR监测系统中提取我院2020年全年铂类致ADR及病程记录的报告共558例，ADR发生率为41.52%。与文献报道的铂类药物ADR发生率接近[11]。本组患者中使用奥沙利铂和顺铂化疗方案占比最多，而这其中顺铂的ADR发生率最高(45.77%)、洛铂的ADR发生率最低(18.67%)，这可能与顺铂作为第一代铂类抗肿瘤药物由于其药物本身的原因ADR相对较多也较重有关[12]，而洛铂作为第三代铂类药其ADR的症状也相对最轻[13]。

3.2 铂类抗肿瘤药物ADR发生的人口学特征及时间分布

在性别分布上，女性患者发生ADR的比例更大，男女性别比例为0.73∶1，这可能与女性的身体激素水平、对铂类药物的耐受性及敏感性等有关[14-15]，性别对ADR发生的机制方面仍需进一步研究。本组ADR患者的年龄分布中，以中老年病例为主，<40岁的病例仅4.48%，这与中老年肿瘤的发病率更高直接相关，ADR发生率不论男女均以40～69岁中老年人群最高，这可能与中老年群体身体机能下降，对铂类药物的耐受性降低等原因相关[16]，但值得注意的是在70岁以上高龄老人中ADR的发生率反而更低，这可能与在选择化疗方案时对于高龄老人更为慎重，以及身体状况更差的高龄老人可能直接放弃化疗等原因有关。ADR患者的疾病分布中，肺癌患者最多(30.11%)，这可能与肺癌作为中国发病率最高的癌种使得肺癌患者的基数最大有关[17]，而宫颈癌、胃癌、结直肠癌患者的化疗方案中铂类抗肿瘤药物的使用量较大。ADR患者的时间分布中，有近一半(46.06%)的患者发生在用药后2～7 d，铂类药物的血液系统毒性、消化系统毒性等随着药物的作用慢慢发生，而过敏反应、应激反应等全身性毒性则主要发生在用药后10 min以内，因此，ADR的发生时间可能与不同的系统损害有关[18]。

3.3 铂类抗肿瘤药物ADR累及系统的表现特点

本研究中统计的铂类药物ADR累及器官或系统主要包括胃肠道系统、血液系统、神经系统、肝肾系统等，这与药品说明书提及的常见不良事件及文献报道的结果基本一致[19]。同时，不同种类铂类药物的ADR累及系统或器官之间存在明显差异。顺铂的胃肠道毒性最高、其次为血液系统、神经系统和肝肾系统也有部分累及；卡铂主要集中在血液系统、其次为肝肾系统；奥沙利铂主要集中在神经系统、血液系统和胃肠道系统；奈达铂主要集中在胃肠道系统和肝肾系统；洛铂主要集中在血液系统和胃肠道系统。在用药监护时，应当注意患者是否合并有相应系统的合并症或基础疾病，在用药过程中需要密切关注该系统或器官相应ADR的发生[20]，及时干预，避免出现严重ADR病例甚至死亡病例。

综上所述，随着铂类抗肿瘤药物的更新换代与研发应用，铂类药物正在向高效低毒的方向发展，铂类药物致ADR以女性和40～69岁中老年人群居多，不同种类铂类药物发生ADR所累及的主要系统存在差异。提示临床药师应当密切关注用药过程中铂类药物ADR的发生，同时医护人员在临床中也应当重视ADR的整理上报工作，医护药通力合作以减少ADR的发生，提高临床用药安全性。

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