基于倾向评分匹配分析多学科诊疗对非小细胞肺癌患者预后的影响*

2022-09-02敬小梅陈萍李吟枫杨青

肿瘤预防与治疗 2022年8期

敬小梅，陈萍，李吟枫，杨青

610041成都，四川省肿瘤医院·研究所四川省癌症防治中心电子科技大学医学院附属肿瘤医院医务部(敬小梅)，护理部(李吟枫、杨青);610054成都，电子科技大学医学院(陈萍)

肺癌是世界上最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因，而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)导致的死亡约占癌症相关死亡的1/5[1-3]。在中国，大多数NSCLC患者会为了尽快手术首先咨询肿瘤外科医师，没有手术指征的患者会被转到肿瘤内科或放疗科接受化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗。近年来，这种序贯治疗模式由于过度强调医师的亚专业化而备受诟病[4]。由于NSCLC的生物异质性和多态性，多学科诊疗(multi-disciplinary treatment，MDT)在肿瘤治疗中受到推崇，并被纳入美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)的肺癌治疗指南[5-7]。尽管MDT已被证明可以改善多种癌症患者的预后，但在中国，NSCLC患者从MDT中获益的证据尚不多见[8-15]。在中国的医疗体系中，MDT是否有助于提高NSCLC的远期生存还需要进一步的研究。

2013年8月，四川省肿瘤医院成立肺癌MDT团队，旨在为肺癌患者实施“一体化诊疗、全程管理”的服务模式[16]，但囿于前瞻性研究的困难，接受MDT的患者是否能从中获益尚不得而知，而倾向评分匹配(propensity score matching，PSM)运用倾向性评分值来综合所有的观察变量信息从而达到均衡变量、减少偏倚的目的，有利于未经随机化分组的观察性研究数据的处理。本研究创新性地基于PSM评估接受MDT的NSCLC患者的远期预后，研究MDT对真实世界NSCLC患者结局的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入2013年8月至2017年12月四川省肿瘤医院病理活检确诊的NSCLC患者，并门诊或/或电话随访至2021年10月，将患者按照是否接受MDT分为MDT组和非MDT组两组。排除合并继发癌症或严重基础疾病的患者。此外，原位癌或在住院期间只接受临终关怀而未接受抗肿瘤治疗的患者也被排除在外。该研究已获医院伦理委员会批准(ID:KY-2020-047)。

1.2 治疗方式

肺癌MDT团队由肿瘤外科、肿瘤内科和肿瘤放疗科副高职称及以上的专家以及影像、病理医师共同组成。MDT组的NSCLC患者被定义为至少有一次接受肺癌MDT团队诊治的临床经历。对于非MDT组的NSCLC患者，其治疗策略由负责患者住院期间诊治的三级诊疗医师团队负责制定，一般情况下，适合手术的NSCLC患者先行手术治疗，然后根据术前影像、术中情况、术后病理分期及基因检测结果等选择放疗、化疗或其他治疗方式；对无手术指征的晚期NSCLC患者，直接根据临床分期、病理分型及基因检测结果进行治疗。

1.3 研究指标

研究的主要终点是总生存期(overall survival,OS)，即从确诊之日到死亡或最后一次随访的生存时间。使用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析，将诊断时年龄、性别、东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分、TNM分期、吸烟史作为临床特征的分类变量。

1.4 统计学方法

采用R4.1.1软件的“matchit”程序包将诊断时年龄、性别、ECOG评分、TNM分期、吸烟史五个临床特征变量作为PSM的匹配因素，采用1-4最邻近匹配法。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验。计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，采用Log-rank检验生存率差异及Kaplan-Meier法绘制生存曲线，将MDT和单因素分析中P<0.2的临床特征变量作为预后因素纳入Cox回归模型进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征

PSM前共纳入5 866例NSCLC患者，其中MDT组97例(1.7%)，非MDT组5 769例(98.3%)。诊断时年龄、性别、ECOG评分、TNM分期、吸烟史等临床特征见表1。

表1 PSM前MDT和非MDT两组临床特征Table 1. Clinical Characteristics of NSCLC Patients in MDT and Non-MDT Groups before PSM

研究发现，PSM前两组患者的性别和吸烟史差异无统计学意义(P>0.05)，但诊断时年龄、ECOG评分和TNM分期差异均有统计学意义(P<0.05)。与非MDT组相比，MDT组患者诊断时年龄更小[(55.92±10.76) 个月vs(59.01±10.11)个月，P=0.003)]，ECOG评分更高(7.2%vs2.9%，P=0.023)、TNM分期也更晚(86.6%vs71.3%，P=0.015)。此外，非MDT组部分患者TNM分期和吸烟史未在病历中进行记录。

将两组数据按照1∶4进行PSM匹配后共纳入485例NSCLC患者，其中MDT组97例，非MDT组匹配388例。两组患者临床特征差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

2.2 患者生存分析

对485例NSCLC患者中位随访101个月。研究结束时，MDT组死亡43例，存活50例，失访4例；非MDT组死亡226例，存活147例，失访15例。

将五个临床特征变量(诊断时年龄、性别、ECOG评分、TNM分期、吸烟史)和MDT作为预后因素对所有NSCLC患者进行单因素分析发现,除了吸烟史(P=0.342)，诊断时年龄(P<0.001)、性别(P=0.012)、ECOG评分(P<0.001)、TNM分期(P<0.001)这4个临床特征变量及MDT(P=0.037)均是影响所有NSCLC患者OS的显著因素(表3)。

MDT能显著改善所有NSCLC患者的OS(中位生存时间：48.0个月vs38.0个月)，两组的5年OS率分别达到了47.1%(MDT组)和33.7%(非MDT组)，但绘制生存图发现两组生存曲线在早期存在交叉，分层研究MDT对所有NSCLC患者OS的影响发现，MDT是影响诊断时年龄≤60亚组(P=0.002)、TNM分期III～IV期亚组(P=0.009)和ECOG评分两个亚组(≤1，P=0.014；>1，P=0.021)患者OS的显著因素(表4)。

表2 PSM后MDT 和非MDT两组临床特征Table 2. Clinical Characteristics of NSCLC Patients in MDT and Non-MDT Groups after PSM

表3 影响所有患者预后的单因素分析Table 3. Univariate Analysis of Factors Affecting Overall Survival of All patients

对两组患者分别进行单因素分析发现，只有诊断时年龄(P<0.001)是影响MDT组患者OS的显著因素；对非MDT组患者而言，诊断时年龄(P<0.001)、性别(P=0.017)、ECOG评分(P<0.001)、TNM分期(P<0.001)均是影响OS的显著因素(表5)。

采用Cox回归模型对单因素分析中所有P<0.2的预后因素进一步分析发现，诊断时年龄(HR=2.110,95%CI:1.702～2.616，P<0.001)、ECOG评分(HR=2.340,95%CI:1.571～3.484，P<0.001)、TNM分期(HR=4.025,95%CI:2.625～6.170，P<0.001)和MDT(HR= 1.458,95%CI:1.088～1.953，P=0.011)在多因素分析中均是影响所有患者OS的显著因素；对分组患者进行多因素分析发现，MDT组中，仍然只有诊断时年龄(HR=3.262,95%CI:1.884～5.649，P<0.001)会显著影响患者的OS，而非MDT组中，诊断时年龄(HR=1.964,95%CI:1.549～2.491，P<0.001)、ECOG评分(HR=3.218,95%CI:2.107～4.915，P<0.001)、TNM分期(HR=4.786,95%CI:2.918～7.849，P<0.001)均是影响非MDT组患者OS的显著因素(表6)。对多因素分析中所有显著的预后因素均绘制了生存图(图1、2)。

表4 MDT对所有NSCLC患者OS影响的分层分析Table 4. Stratification Analysis of Impact of MDT on Overall Survival of All Patients

表5 影响两组患者预后的单因素分析Table 5. Univariate Analysis of Factors Affecting Overall Survival in Two Groups

表6 影响患者预后的多因素分析Table 6. Multivariate Analysis of Factors Affecting Overall Survival

图1 影响所有NSCLC患者OS的显著因素Figure 1.Factors Affecting Overall Survival of All NSCLC PatientsA.Impact of age at diagnosis on the overall survival of all NSCLC patients;B.Impact of the ECOG score on the overall survival of all NSCLC patients;C.Impact of the TNM stage on the overall survival of all NSCLC patients;D.Impact of MDT on the overall survival of all NSCLC patientsAbbreviations as indicated in Table 1.

图2 影响不同分组NSCLC患者OS的显著因素Figure 2.Factors Affecting Overall Survival of Lung Cancer Patients in MDT and Non-MDT GroupsA.Impact of age at diagnosis on the overall survival in the MDT group;B.Impact of age at diagnosis on the overall survival in the non-MDT group;C.Impact of the ECOG score on the overall survival in the non-MDT group;D.Impact of the TNM stage on the overall survival in the non-MDT groupAbbreviations as indicated in Table 1.

3 讨论

作为以患者为中心的一种工作模式，MDT在国际上被越来越多的国家用于NSCLC的诊治[1-2,17-19]。国外基于不同数据来源的研究表明，MDT有利于改善NSCLC患者的生存结局，延长患者的OS[17,20]。然而，由于地区医疗水平的差异、患者临床特征的异质性和接受治疗方案的复杂性，导致难以对MDT为NSCLC患者带来的生存获益进行前瞻性随机研究，还没有强有力的证据支持中国NSCLC患者的预后能获益于MDT[21]。本研究使用真实世界的NSCLC患者数据进行MDT相关分组，采用PSM减少组间偏倚，评估临床特征变量和MDT对NSCLC患者远期预后的影响，为MDT改善中国NSCLC患者结局提供有力证据。

研究发现，在PSM之前，诊断时年龄、ECOG评分和TNM分期差异在两组患者中有统计学意义(P<0.05)。与非MDT组相比，本研究中MDT组患者的部分临床特征更为不利(如TNM分期更晚、ECOG评分更高)，这与国外的研究恰恰相反[11-12]，这可能与中国目前的医疗现状有关。MDT作为特需医疗服务由医院自主定价收取，其费用从几百元到几千元不等，不能通过医保报销。通常情况下，认为自己身体状况较差或处于肿瘤晚期的癌症患者更愿意自费接受MDT以取得更好的疗效。此外，MDT组有更多的患者具有完整的临床特征信息记录，可能是由于主管医师需要向专家汇报病史，所以更注意完整收集患者的临床信息。

PSM后将临床特征变量和MDT作为预后因素对所有NSCLC患者进行单因素分析发现，诊断时年龄、性别、ECOG评分、TNM分期及MDT均是影响所有NSCLC患者OS的显著因素(P<0.05)。MDT虽然能显著改善NSCLC 患者的OS(P=0.037)，但MDT与非MDT两组的生存曲线在早期存在交叉，对所有NSCLC患者进行亚组的生存分层分析发现，MDT是影响诊断时年龄(≤60亚组)、TNM分期(III～IV期亚组)和ECOG评分(≤1及>1两个亚组)患者OS的显著因素(P<0.05)，提示这部分亚组患者的远期生存可能从MDT的实施中获益更多。台湾一项针对MDT对不同分期NSCLC患者生存影响的全国性队列研究也表明，MDT与III期和IV期NSCLC患者较高的生存率显著相关，建议在这些患者的诊疗中实施MDT[17]。

对两组患者分别进行单因素分析发现，只有诊断时年龄是影响MDT组患者OS的显著因素(P<0.001)，而对非MDT组患者而言，诊断时年龄、性别、ECOG评分、TNM分期均是影响OS的显著因素(P<0.05)。进一步对两组患者分别进行多因素分析发现，虽然有临床研究表明分期对NSCLC患者的预后具有重要意义[17,20]，但本研究中，与非MDT组相比，ECOG评分和TNM分期并不能显著影响MDT组患者的OS，原因可能是由于近年来靶向治疗和免疫治疗在NSCLC的应用，越来越多以前病情严重无法接受放化疗的晚期患者有了更多的治疗选择，而MDT组患者可能有更大几率获得最新的药物治疗或临床试验机会。

一项针对III期NSCLC患者预后的研究表明，MDT开展与否、肿瘤分期、一般健康状态评分和手术均是影响III期NSCLC患者预后的显著因素[20]，而本研究将单因素分析中所有P<0.2的预后因素纳入多因素分析后发现，诊断时年龄、ECOG评分、TNM分期和MDT在多因素分析中均是影响所有NSCLC患者OS的显著因素(P<0.05)。值得注意的是，在多因素分析中，无论是针对所有患者还是分组患者，诊断时年龄均是影响NSCLC患者OS的显著危险因素，随着患者年龄增大，患者死亡风险也随之增加，这其中可能也有老年基础疾病导致的非肿瘤性相关死亡。

尽管使用了PSM来减少偏倚，但本研究仍存在一定的局限性。首先，基于单中心的数据结果可能不适用于其他医疗机构；其次，肿瘤治疗方案、淋巴结浸润、远处转移等因素未纳入预后因素，因此纳入患者未对这些变量进行调整，这些因素可能会影响到MDT相关的生存结局。这些局限性需要高度信息化的MDT数据库被广泛应用，才能够完整收集到肺癌患者的基本信息、治疗过程和随访数据。