漫谈“肝肾同源”理论的继承创新*

李瀚旻教授，湖北省中医院肝病研究所主任医师，博士研究生导师，湖北省首届中青年知名中医，湖北中医名师。硕士研究生阶段师从肾脏病专家章如虹教授，从疏肝补肾法防治慢性肾衰竭的作用及机制研究开始“肝肾同源”学术思想的研究；博士研究生期间师从内经名师张六通教授，秉承《内经》“肾生骨、髓，髓生肝”思想，从补肾治疗肝脏病的作用及机制探究“肝肾同源”理论的科学内涵。李老师从医四十余载，学术上深受《内经》及明代医家张景岳的影响，继承发展“补虚治形”理论，将“形体毁坏”推进到病理损伤与再生修复的认识，继承创新“生机学说”、“肝主生发”的理论，提出“补肾生髓成肝”的治疗法则，对中医药防治肝脏相关诸病具有独到见解。我们收集日常教学过程中李老师阐述的“肝肾同源”理论继承创新相关思路、方法及临床应用感悟，整理成文，以期抛砖引玉、启迪同道。

李老师，您常说《内经》是您开展“肝肾同源”理论科学内涵研究的源头，能否请您讲讲这个“源头”？

【中医解读】亢龙有悔、飞龙在天等招式，让不少武侠迷心存向往。从某种意义上来说，动物的确是人类的养生导师。通过模仿动物来强身健体，是我国传统的保健方式。

“深度学习”(deep learning)的概念最初于1976年由美国学者罗杰·萨尔乔(Roger Saljo)和伦斯·马顿(Ference Marton)提出[1]。“深度学习”不是指学习内容的深度和难度，而是关注学生的学习过程和状态，追求知识的主动加工、深度理解和不断地自我反思，关注学生应用、分析、评价和创造等高阶思维的发展，是一种合理运用合作、探究、展示和追问等教学手段使学生全身心地投入，经历高阶思维过程，并获得深度体验的学习。

“肝肾同源”理论虽一直指导中医临床实践，但有关肝肾本质的生物学基础、肝肾相关的中心环节认识不清，若干关键科学问题一直未获解决，严重阻碍中医学术的发展和临床疗效的进一步提高。现代医家谈及“肝肾同源”时也多沿袭古代医家，从五行学说出发，认为“肝肾同源”是五行母子相生关系的体现；对于肝肾在结构和功能体系上的联系，“肝肾同源于精血”的认识为学界共识。但我在深入研究肝肾本质的基础上，认为现代中医学界对《素问·阴阳应象大论》中“肾生骨髓，髓生肝”一句的理解存在句读错误，正确的读法应为“肾生骨、髓，髓生肝”。由此，我认为对于“肝肾同源”理论的认识应该不止于“肝肾同源于精血”，“髓”可能是“肝肾同源”的中心环节之一。

我在临床实践中发现，HBeAg阴性CHB患者大多病程较长，抗病毒治疗的组织学应答率较低，发生肝硬化或肝癌的风险仍然较高，这已成为新的临床难题，必须寻找新的解决途径及方案。没有乙型肝炎病毒(HBV)就没有CHB，但仅有病毒因素亦不能完全决定CHB的发生发展和结局转归，临床治疗必须同时注重病毒因素和宿主因素是我对乙型肝炎防治策略的新认识。HBeAg阴性CHB患者的HBV DNA复制程度大多数不高，抗病毒治疗虽能有效抑制病毒复制，但肝组织学应答率不高，阻止其病程进展的作用有限，提示宿主因素可能已成为促进HBeAg阴性CHB病程进展的主要矛盾之一。中医药对HBV的直接作用不及干扰素、核苷(酸)类似物，但中医药通过改善某些宿主因素(改善免疫、减轻肝损伤、调控肝再生等)阻止或延缓病程进展、促进康复，是其优势所在。肝损伤与肝再生是否保持动态平衡是决定肝脏病证康复或恶化的关键环节。正常情况下，肝损伤可诱导肝再生修复而使损伤的肝脏完全恢复正常的结构和功能，疾病趋向康复。遗憾的是，许多肝脏病证在发生发展过程中，再生修复机制常常被多种因素干扰，或难于发生，或再生不足，或过亢进展，或无序发生发展(时间失序、空间失衡、数量失控)而出现不完全再生。这种异常的不完全肝再生是肝衰竭、肝硬化及肝癌发生发展的关键病理环节。肝再生是肝衰竭患者存活的生机所在，若在有效的时间内，坏死的肝细胞得以正常再生，则患者存活；若不能及时获得足够的肝再生，则患者必至肝衰竭而亡。尽管肝硬化的病因多样，其发病机制各不相同，但都涉及肝细胞坏死、结节性再生和结缔组织增生这3个相互联系的病理过程。尽管HCC的发病机制并不明确，但目前认为病毒性肝炎的慢性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生是HCC发生发展的重要因素。调控肝再生是指维持或促进正常肝再生，改善或纠正异常肝再生以防治肝脏病证的策略与方法。谁能真正调控肝再生，谁就能有效治疗大多数肝脏病证。故同时注重抗炎保肝与调控肝再生是肝脏病防治的新策略，可提高临床疗效。

为妥善解决粤港澳大湾区在发展过程可能存在的制度障碍和现实问题，建议重点从以下几个方面谋划湾区经济未来的发展：

我从攻读硕士学位期间开始进行“肝肾同源”理论相关研究，到了20世纪90年代，国内学者对于肾本质和肝本质进行了大量的研究工作。肾本质的研究以沈自尹院士为代表，他们提出了“肾虚证的本质主要是下丘脑机能紊乱”；肝本质研究的主要结论则是，肝郁、肝火、肝血虚等各种证候均或多或少表现为神经-内分泌-免疫网络的功能紊乱，这可能是情志变化引起的大脑皮层功能改变所致。根据这些研究基础，我梳理了《内经》中“肝肾与脑相关”的条文，认识到“肾生骨、髓，髓生肝”一句中“髓”是“骨髓”、“精髓”和“脑髓”的总称，三者均由肾精化生，“髓生肝”即肾生肝、“水生木也”。脑为髓海，“肾”通过“髓”生养“肝”的过程必然受到“脑髓”的调控，“肝肾同源”的科学内涵可能包括了“肝肾同源于脑”。因此，我采用左旋谷氨酸单钠(MSG)特异性破坏新生大鼠下丘脑弓状核，结合肝大部切除法创建了MSG-大鼠-肝再生模型，进行“肝肾同源于脑”的一系列实验研究，观察到左归丸能够通过“下丘脑-垂体-肝轴”和神经-内分泌-免疫网络调控模型大鼠肝再生，进而提出“肝肾同源于下丘脑-垂体-肝轴”、“肝肾同源于神经-内分泌-免疫网络”。

其实，中医传统的肝肾概念经历了“实体赋予功能”到“功能脱离实体”的演变过程。以往有些学者强调中医肝肾概念重在功能系统，与现代医学具有具体组织结构的肝肾概念完全割裂，这显然违背了中医“形神统一”和现代医学“结构决定功能”的基本概念，也违背了“物质第一性, 精神第二性”的唯物辩证法的哲学思想。作为描述生命表现形式的肝肾概念，其功能表现必然有明确的物质基础，脱离具体组织结构的功能系统是难以想象的。如何将中医功能系统的肝肾概念与现代医学的功能和结构知识进行系统而深入的相关性研究，将肝肾的功能系统和组织结构重新组合，即进行“实体功能重组”后，提出新的功能系统和组织结构统一的比较确切而科学的肝肾概念对于深化“肝肾同源”研究具有重要意义。我们采用骨髓干细胞转化肝细胞的细胞实验和交叉性别骨髓移植小鼠模型，揭示骨髓干细胞分化形成肝细胞是“髓生肝”的主要生物学机制。这一研究成果推进了“肝肾同源”的理论研究，“肝肾同源”的中心环节之一是“髓”(包括骨髓、脑髓、精髓)，其生物学基础是干细胞及其组织微环境。进而将原有的“肝肾同源于精血”的认识推进到“肝肾同源于脑、下丘脑-垂体-肝轴、神经-内分泌-免疫-肝再生调控网络、髓-肝转化和干细胞及其组织微环境”。

人们对都市生态认知上的不足和偏差是导致都市生态破坏行为的主要原因，对此，必须适当的加强这方面的宣传工作，利用新媒体时代信息传播渠道多样化的优势，通过广播电视、杂志期刊、电脑手机等多种渠道对都市生态方面的知识和跋扈方法进行宣传，使人们形成都市生态保护意识。同时，市政工程管理单位要从全局出发做好市政规划，并对市政工程实施中的都市生态破坏行为进行严格监督。

老师，您刚刚所讲肝肾本质研究不同于我们在藏象学说和现代医学中所学知识，这是为何？这对肝肾同源的深化研究有什么影响吗？

通过上述研究，我确定了“髓”为中心的治疗靶点，围绕干细胞及其组织微环境研究再生修复机制的作用靶点及其靶点组合的相关机制，提出防治疾病、重塑健康的新策略新方案，即基于“补肾生髓成肝”防治肝硬化、肝衰竭及肝癌的策略及方案，在继承“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的同时，提倡“见肝之病，知肝入肾，当先强肾”，注重肝与脾肾同调。体现“补肾生髓成肝”法则的左归丸、六味地黄丸、地五养肝胶囊、抗毒软坚胶囊、补肾消石退黄颗粒、消脂保肝胶囊(泽瑞胶囊)、藤精护生片(藤乐片)通过调控肝再生防治肝脏病证，目前已获得多个较高级别的循证医学证据。其中，地五养肝胶囊、抗毒软坚胶囊、补肾消石退黄颗粒均获得湖北省食品药品监督管理局中药新制剂批号，已纳入我省医保报销品种，临床应用广泛；消脂保肝胶囊(泽瑞胶囊)和藤精护生片(藤乐片)已实现科研成果转让和产业化生产销售。

肝再生的机制研究进展很快，但西医尚缺乏高级别循证医学证据的调控肝再生的手段与方法。在基础研究的同时，我主持开展了规范的随机对照临床研究，多个较高级别的循证医学证据表明，地五养肝胶囊(汤、颗粒剂)、抗毒软坚胶囊(汤、颗粒剂)、消脂保肝胶囊(汤、颗粒剂)、左归丸(汤、颗粒剂)、六味地黄丸(汤、颗粒剂)、姜黄素制剂等具有通过调控肝再生防止HBeAg阴性CHB患者病程进展的作用，能够降低肝硬化、肝癌发生风险及发生率，降低慢加急性或慢性肝衰竭患者的死亡率，部分相关研究成果纳入国家中医药管理局中医临床指南及中西医结合专家共识，填补了通过调控肝再生防治肝脏病证的空白。

“肝主生发”肝藏象理论是我梳理基于“肝肾同源”理论的理、法、方、药系列研究后提出的创新理论。从研究《内经》“髓生肝”的生理机制，创新发展“髓失生肝”病因病机和“补肾生髓成肝”的治疗法则，形成了“肝主生发”的肝藏象理论，并围绕体现“补肾生髓成肝”治疗法则的系列方药(包括经典名方左归丸、六味地黄丸，自主创新方药地五养肝胶囊、抗毒软坚胶囊、补肾消石退黄颗粒、消脂保肝胶囊、藤精护生片等)开展了一系列基础与临床应用研究。

“髓生肝”的主要生物学机制是骨髓干细胞分化形成肝细胞，在此过程中间质细胞源性因子1(SDF-1)及其受体CXCR4、干细胞因子(SCF)及其受体c-Kit、集落刺激因子(CSF)、血管内皮生长因子(VEGF)、整合素等信号能够引起骨髓干细胞动员和归巢，肝再生相关基因HGF、TGF-β等涉及的MAPK、Wnt经典通路等多条信号通路均参与调控。

3.1 职称、学历、医院级别均影响指南认知与应用 本研究中，眼科医师对临床指南的重要性普遍持认可态度，但多对临床指南，特别是对循证临床指南的认知尚浅，指南的临床应用亦存在障碍。同时，眼科医师的教育背景、职称等均影响指南认知与应用。在指南的制定中，高级专家团队占主导地位，而指南的批判性评价和应用涉及各级眼科医师。因此，向各级医师培训循证指南制定、评价等相关知识，以及更好地介绍、推广和普及现有指南，具有重要意义。

“髓失生肝”病因病机的生物学基础研究抓住“肝肾同源”的中心环节——“髓”，通过体内外实验深入研究“脑髓失调”、“骨髓失调”和“精髓失调”。MSG-大鼠-肝再生模型研究提示下丘脑-垂体-肝轴是重要的肝外大环境对肝再生的影响机制，EMT/MET平衡是肝再生的肝内微环境调控机制，神经-内分泌-免疫网络功能紊乱状态下的肝再生及其调控机制是“脑髓失调”和“精髓失调”导致肝再生异常的关键因素。慢加急性肝衰竭或慢性肝炎重度患者的血清可以妨碍骨髓干细胞转化为肝细胞的过程，并可使体外培养的骨髓干细胞异质化，提示微环境恶化是“骨髓失调”导致肝再生异常的关键因素。肝大部切除联合2-乙酰氨基芴模型相关研究则提示骨髓干细胞转化肝癌干细胞可能是肝细胞癌(HCC)发生发展的重要生物学基础，初步揭示了HCC发生发展的“髓失生肝”病因病机。临床研究结果表明，HBV基因突变及慢性乙型肝炎(CHB)患者白细胞基因表达谱变化是CHB“髓失生肝”病因病机的重要生物学基础。根据基础和临床研究结果，“髓生肝/髓失生肝”平衡过程可以分为骨髓细胞迁移至肝脏和骨髓细胞在肝脏分化为肝细胞或卵圆细胞两个阶段，神经-内分泌-免疫-肝再生调控网络在“髓生肝/髓失生肝”平衡机制中具有重要作用，涉及MAPK、Wnt等多条与肝再生异常、HCC发生发展密切相关的基因信号通路。

认知指的是人类获取知识、应用知识以及信息加工的过程，是包括感觉、记忆、思维和语言等在内的基本心理过程［1］。认知心理学家将认知过程看成是人脑接受外界信息，经过大脑编辑、储存、提炼等一系列连续处理进行内在转换，从而达到支配人的行为的过程。认知理论是在格式塔学派关于学习的认知理论的基础上建立起来的，指的是有机体对于知识、信息等进行内部加工的各种心理学理论。认知理论指出：一方面，有机体学习的是知觉或内部的、有组织的结构的形成与变化；另一方面，有机体在不同的环境下，学习行为迥然不同，影响学习的因素主要包括学习情境的改变、有意义的发掘等，个体在学习过程中会根据外部信息的改变对学习方式进行适当调整。

老师，您在“肝肾同源”理论继承创新研究过程中，是怎样结合基础研究与临床研究，进而形成可临床推广应用的成果？

科学问题来源于临床难题，解决临床难题借助于深入的基础研究。基础研究与临床研究密切结合，相互促进，是做好医学科研的基本模式。基础研究一方面着眼于中医基础理论的基本概念和关键理论问题，一方面努力揭示中医基础理论的科学内涵或生物学基础，在继承的基础上，有所发现，有所创新。

老师，您刚刚提到了肝肾本质研究，这与您从“肾生骨、髓，髓生肝”一句入手开展“肝肾同源”理论研究有何关联？

老师，“髓生肝”的生理机制是您提出的“肝主生发”创新理论的重要内容，能给我们系统讲述一下“肝主生发”肝藏象理论吗？

老师，既然说到了临床指南和专家共识，您能否谈谈中医理论创新研究对于提升中医临床服务能力的意义与重要性？

经验只能解决现象问题，只有理论才能解决本质问题。出现新概念的理论创新是学科发展的重要标志，是提高临床疗效的重要途径。

我国慢性肝炎的病因以肝炎病毒为主，其中乙型肝炎病毒感染超过七成。近年来，由于累积效应和慢性乙型肝炎缺乏“根治”疗法等原因，与之相关的肝衰竭、肝硬化、肝癌等慢性肝病的结局性病证的发病率、病死率呈上升趋势。中医药治疗慢性肝病已在临床广泛应用，但其临床疗效亟待进一步提高。长期以来，在中医药防治肝脏病的临床实践中存在一个“理论”与“临床”脱节的重要问题。由于中西医认识上的差异和哲学上的认识误区，肝藏象本质研究偏向“月经病”和“情志病”，导致肝脏病的防治缺乏中医肝藏象理论的指导依据，严重妨碍中医药防治肝脏病的能力和水平的提高。为提高中医药防治肝脏病的能力和水平，提高中医药治疗慢性肝病的临床疗效，首先必须解决相关基础理论的继承创新。肝藏象的现代本质研究一直存在“肝脏非肝藏”“肝藏不包括肝脏”类似于“白马非马”的哲学认识误区，故肝藏象现代本质研究存在“脱离肝脏主体”“肝藏象本质任意组合”“肝藏象偏中心、多中心或无中心”的研究偏向，过分强调“他脏病证从肝藏论治”，忽视“肝脏病证从肝藏论治”“肝脏病证从他藏论治”和“肝脏与他藏同治”的肝藏象现代本质研究，出现临床广泛采用“肝脏病从肝藏论治”而缺乏肝藏象理论指导依据(理论与临床脱节)的尴尬局面。为了解决这一影响中医药学术发展的关键科学问题，我提出了“肝藏象肝脏中心说”，带领科研团队坚持从肝脏本体研究肝藏象的研究方向，创新发展“肝主生发”的肝藏象理论体系，揭示中医药防治肝脏病证以“肝再生”修复机制为主的生物学基础，引领中医药调控肝再生防治肝脏及其相关病证疗效机制的新研究方向。在此基础上，深化扩展到发生发育方面的研究与应用。将“肝主生发”定义为：肝藏具有主管以肝脏为中心的相关脏腑组织的发生发育和再生修复结构功能体系的作用及其机制，中医药具有通过调控发生发育和再生修复失衡防治肝脏及其相关病证的作用及其机制。通过20多年系统深入地研究，在“肝主生发”与“肝主升发”的深化整合、“肝主生发”与“生机学说”的深化整合、基础研究与临床实践的深化整合、还原研究与整体研究的深化整合等诸多方面取得了若干进展。“肝主生发”重点研究肝藏主管发生发育与再生修复的作用机制及其临床应用，而“生机学说”是全面研究揭示中医药影响机体发生发育及再生修复的作用机制及其临床应用，“肝主生发”是“生机学说”的重点内容之一，“生机学说”将“肝主生发”的内容整合其中。“肝主生发”的理论认识的意义在于，维护生机从“肝藏”论治是其重要的防治策略之一。从肝脏损伤与肝再生修复失衡的肝肾精虚诸证的生物学基础的认识，深化推进到病理损伤与再生修复失衡或病理损伤与发生发育失衡是虚证本质的生物学基础等更高层次的认识，提出虚证辨证论治新视角，从而将“肝主生发”与“生机学说”的相关理论统一整合，奠定了生机学派的理论基础及发展方向。

老师所讲学生受益匪浅，最后还请您结合自己的研究经历为我们今后的研究工作指明方向。

大道至简，简归于生。概括自己主要坚持的研究方向和内容，无非一个“生”字，包括发生与再生。生命的起源，生命的维持，生命的演化，这都是生命科学研究的前沿基础，要解决的科学问题玄奥艰深，任重道远。我们前期所研究的“髓生肝”“髓失生肝”“补肾生髓成肝”“肝主生发”“生机学说”只是一些跟中医药相关的内容，非常有限和微不足道。以前做的一些工作都只是排了个头，简单粗糙，只算一些有益的尝试，但值得你们耗费毕生精力追求其中的真理。生命有限，工作有限，成果有限，但问题无限，要继续研究的科学问题非常多而且重要。“髓生肝”的生理机制，“髓失生肝”的病因病机，“补肾生髓成肝”的治疗法则，“肝主生发”和“生机学说”的理论体系都可作为你们继续研究的选题方向，都有可能做出可喜的成绩。只要方向正确，坚持就有收获。如果能继续揭示“髓生肝”“髓失生肝”“补肾生髓成肝”的任何一条确切机制及其相关临床应用有效的方法方案，一定能形成你们自己的科研成果。“髓失生肝”不仅要关注“髓”本身没有问题时“髓转化生成肝”失常的机制，也要重视“髓”本身异常导致“髓失生肝”的机制。除了地五养肝胶囊、抗毒软坚胶囊、补肾消石退黄颗粒、消脂保肝胶囊、藤精护生片等“补肾生髓成肝”物化成果以外，你们可以探索其他更加有效的方药和有效成分组合。除了“补肾生髓”可以“成肝”外，还可以探索“疏肝生髓”“健脾生髓”“解毒生髓”“补肾疏肝生髓”“补肾健脾生髓”“补肾解毒生髓”等等“成肝”的方法方案。肝癌的防治仍然是临床难题，基础研究更待深入，我提出的肝癌肝再生微环境影响肝癌发生发展、复发转移和中医药通过改善肝再生微环境防治肝癌发生发展、复发转移的学术思想，值得花大力气继续全面深入研究。肝癌肝再生微环境是由人体内部肝再生修复机制的稳态系统受多种因素干扰而形成的偏态，系统干预是可靠的防治手段，明确肝癌异质性是提高“精准治疗”可靠性的前提基础，揭示肝癌肝再生微环境与肝癌异质性的相关机制，可极大促进系统干预与“精准治疗”的结合，提高肝癌防治能力和水平。不仅要关注再生修复机制，更要重视发生发育机制，将二者结合起来研究。在解决肝藏及其相关病症的同时，为解决肿瘤、衰老、某些精神疾病和畸形等问题，从而寻找解决这些问题的途径和方法，这正是生机学说所要研究的方向及内容。

总之，成大器者，方向要明确，心智要坚定，思路要创新，精力要集中，团队要协作，名利要淡泊。