中西医治疗慢性HBV感染免疫耐受期的研究概况*

据世界卫生组织报道，全球范围内2015年统计慢性HBV感染人数达2.57亿人，每年死于慢性乙型病毒性肝炎的人数达88.7万

。我国是世界上HBV感染率最高的国家，感染HBV人口基数大，据统计，我国现有7 000万人处于HBsAg携带状态(患病率5%～6%)

。因此，慢性HBV感染仍是我国面临的一个重要医疗问题。慢性HBV感染进展有一个过程，发病初期一般为免疫耐受期(慢性HBV携带状态)，后再过度到免疫清除期，再者为免疫控制期，最后是再活动期

。慢性HBV感染免疫耐受期主要表现是HBsAg阳性合并血清定量大于1×10

IU/ml、HBeAg阳性、HBV DNA>2×10

IU/ml，并且血清 ALT和AST持续正常，肝组织无明显异常或轻度炎症坏死

。免疫耐受期的特征是HBV主动复制，HBV DNA载量较高，代表了HBV病毒在宿主机体内活动复制活跃状态，亦致肝组织细胞出现炎症因子。而长期肝功能损伤易发展成肝纤维化、肝硬化和原发性肝癌，出现黄疸、腹水、肝衰竭、胃底食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病等危重并发症

，HBV相关的终末期肝病死因为我国病死率的重要组成部分。慢性HBV携带状态患者对抗病毒药物治疗免疫应答差，而推荐使用的核苷(酸)类似药物(NAs)及干扰素用于慢乙肝抗病毒治疗，长期使用易出现耐药情况。因此，发挥中医药的优势，提高机体的免疫功能，从而达到抑制病毒的复制，降低HBV DNA载量的作用。

1 中西医对慢性HBV感染免疫耐受期的认识

1.1 西医对慢性HBV感染免疫耐受期发病机制的认识 HBV DNA是病毒复制的指标，其在血液中的水平决定HBV感染者的传染性高低，且数值越大病毒复制越严重，感染性越强

。因此慢性HBV携带状态免疫耐受期患者为重要的传染源。HBV是一种包膜病毒，其基因组被传递到细胞核中，形成环状DNA作为模板指导病毒RNA转录复制，而这种封闭的环状DNA存在于被感染细胞核中极其稳定，不易被破坏

。这是人体内HBV病毒不易被清除，且停药后病毒在此出现复制活跃的主要原因。病毒DNA聚合酶，具有病毒基因的表达和复制的作用，形成病毒的核心颗粒

。之后HBV RNA被病毒DNA聚合酶逆转录。核心颗粒随后与细胞内膜中的HBsAg相互作用，形成成熟的病毒颗粒，然后从感染的肝细胞中释放出来。HBsAg也可以亚病毒颗粒的形式从细胞中释放出来，常以过量的病毒体形式出现

。HBV不是细胞溶解性病毒，这是许多无症状HBV携带者尽管病毒载量高但肝损伤很小的原因

。并且据研究发现HBV感染所致的肝损伤主要与病毒活跃复制所致免疫应答相关

,而不是直接的病毒细胞病变作用，所以尽管免疫耐受期进行了有效的病毒复制，但是免疫耐受期的患者较少出现肝损害。HBV特异性T淋巴细胞(CTL)能够清除感染病毒且坏死的肝组织细胞，但是CTL不能完全清除HBV病毒，并且依靠HBV-非特异性炎症细胞，包括旁观者T细胞、自然杀伤(NK)细胞和嗜中性粒细胞对HBV做出快速应激，而持续性HBV复制易使患者的NK等细胞活性受损，长久引起慢性乙型病毒性肝炎(CHB)免疫病理学变化

。宿主免疫应答受损或无效，导致不受控制的HBV复制和cccDNA形成，是慢性感染的特征

。宿主对HBV的过度免疫反应不仅在消灭病毒方面无效，而且会引发肝炎

。

1.2 中医对慢性HBV感染免疫耐受期的定义、病机 古代医籍中对慢性HBV感染免疫耐受期病名未记载。中医一般将其归属为“肝着”“胁痛”等病。《金匮要略·五脏风寒积聚病脉证并治》曰“肝着，其人常欲蹈其胸上，先未苦时，但欲饮热，旋覆花汤主之”。《胁痛评治》篇记载：“夫胁痛之病，…多因疲极嗔怒，悲哀烦恼，谋虑惊忧，致伤肝脏”。HBV属于疫毒

，长期作用于慢性HBV感染免疫耐受期患者的机体内。源于中医“肝肾同源”的理论。古文记载曰“肾水为命门之气所蒸化上升，肝先受其益”。肝肾生理关系密切。《素问·五运行大论》云:“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生肾，肾生骨髓，髓生肝”。《素问·阴阳应象大论》记“肾生骨髓，髓生肝”。先天元气藏于肾脏，正气奋起抵御毒邪，邪正交争，疫毒缠绵，邪之所及，正不胜邪，损伤元气，精血气津液失调，肾为先天元气之本，最终以损伤肾元气为主，疫毒久滞，生虚邪留。所以慢性HBV感染免疫耐受期的关键病机为肾虚伏邪

。五行中，肝为木，肾为水，水生木，肾为肝之母，母病及子，子久病亦易及母病，肾藏精，肝藏血，精血同源，精血相互生化。疫毒直接作用于肝脏易致肝脏损伤，肾脏奋起与疫毒交争损伤肾气，肝肾亏虚。基于“知肝传脾”中医基础，疫毒长期作用于肝脏，肝阴亏虚，阻滞中焦，涉及脾脏，脾胃虚弱。对于肝脏失调患者应该早期调理脾胃

。疫毒之邪多为湿热性质，侵犯人体多表现为胁肋胀痛、舌苔黄腻、纳呆呕恶，厌油腻、尿黄等湿热症状，久病后损伤肝肾脾

。慢性HBV感染患者病位涉及肝脾肾，以久病肾虚为根本基础。

2 中西医对慢性HBV感染免疫耐受期治疗的认识

2.1 西医对慢性HBV感染免疫耐受期治疗及抗病毒药物认识 乙肝病毒与肝组织细胞相互作用机制表明，抗病毒治疗的关键是以消除或灭活肝内cccDNA而破坏病毒-宿主细胞的相互作用。HBV复制中间体作为游离的微小染色体存在于被感染的肝细胞核中，抑制其复制对于实现慢性乙型肝炎的功能性治愈至关重要

，但是药物尚在开发中。治疗慢性HBV感染的方法主要是抑制病毒的复制，并降低病毒载量，达到改善临床结局的目的，延缓甚至阻止慢性肝病的进一步恶化，可明显降低肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生率。但是其不能彻底消除体内的病毒，因此性HBV感染的患者不能达到治愈的效果

。目前抗病毒治疗主要有核苷酸类似物(NAs)和干扰素。核苷类似物主要为恩替卡韦(ETV)、拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)。核苷酸类似物有阿德福韦酯(ADV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)。ETV是一种新的鸟嘌呤核苷类似物，对HBV DNA聚合酶具有特异活性，通过抑制HBV聚合酶，与dGTP竞争，被广泛用于HBV临床治疗，能有效抑制病毒复制，降低疾病进展风险，目前是世界上最常用的核抗病毒药物之一

。LAM是第一代核苷类似物，为抗病毒药物治疗的常用药，其耐药性差，在非免疫功能低下的患者中，1年后病情加重率为23%，5年后高达65%，不宜作为长期抗病毒药物推荐

。但其对肾功能损伤具有保护作用

。LdT是一种逆转录酶抑制剂，具有良好的耐受性及安全性，缺乏线粒体毒性并且没有剂量限制的副作用，可以作用于孕妇，有效阻断母婴传播

。ADV作为第二代核苷酸类似物，具有调节免功能作用，其通过激活细胞和体液免疫以及抑制负调节剂来调节病毒复制，但其具有潜在肾毒性，具体作用机制尚未清楚

。肾损害患者应当谨慎选择使用。TDF是一种强效且具有高耐药屏障的HBV逆转录酶抑制剂,耐药性能好，用于孕妇安全指数高，妊娠28周阻断母婴传播，但其具有明显的肾损害及骨损害副作用

。TAF是最新的核苷酸类似物药物，表现出线性和剂量依赖性的药代动力学，其特征在于有效吸收(t1/2<1 h)和快速消除血浆，可明显增强抗病毒效力，副作用更小，疗效更佳，尤其对中晚期肝病患者更具优势，改善慢性肝病明显。且与TDF相比，对肾脏和骨骼具有保护作用

。干扰素是在治疗期间血清HBsAg水平的变化模仿了肝内共价闭合环状DNA和肝内HBsAg的变化，表明血清HBsAg水平下降与诱导有效的抗HBV有关免疫反应，干扰素需要肠胃外给药，且附带重大的不良反应(例如情绪障碍、血细胞减少症和流感样症状)

。而慢性HBV感染免疫耐受期患者的考虑为“高复制性，低炎症”状态，属于随访时期，定期检测相关指标，积极管理促进纤维化和HCC的危险因素。对于肝功能正常人群来说，如果有肝硬化或肝癌家族史者就属于高危人群，且此类人群若年龄在30岁以上、HBV DNA阳性，即使转氨酶正常也建议进行抗病毒治疗；年龄在30岁以上、没有上述家族史的人群，如果转氨酶正常但HBV DNA阳性，新指南建议进行无创性肝纤维化评价或者肝穿刺组织学检查，以评估是否需要治疗。特殊人群，只有HBsAg阳性需要抗病毒治疗

。

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2.2 中医对慢性HBV感染免疫耐受期治疗的认识 从中医的角度分析，大多学者表示“肾虚伏邪”为慢性HBV感染免疫耐受期的主要病机。所谓“正气存内，邪不可干”，而元气为先天之气储藏于肾中。补肾法强先天之本，调整机体功能状态，促进人体病毒的消除，以补肾法为理论指导治疗慢性HBV感染免疫耐受期已取得可喜的成果。解观月等

对使用补肾健脾法治疗慢性HBV感染免疫耐受期的数据进行系统分析，发现其能有效降低病毒载量、促进HBeAg的血清转换、减少肝细胞炎症渗出，降低慢性肝病相关终末期的疾病的发生率。彭得倜等

对75例慢性HBV感染免疫耐受期受试者随机分为治疗组50例，对照25例进行临床观察，治疗组予补肾解毒方治疗后HBV DNA、HBsAg、HBeAg指标较前明显下降，且与对照组相比，具有显著统计学意义。程晶等

运用补肾解毒健脾冲剂治疗慢性HBV感染免疫耐受期患者，检测血清HBV DNA定量、辅助性T细胞1(Th1)/辅助性T细胞2(Th2)型细胞因子水平变化，治疗72周后结果提示患者血清HBV DNA病毒载量下降，其机制可能通过改善T细胞功能而达到预期效果。贾庆宇

治疗慢性HBV感染免疫耐受期患者发现温肾解毒方(由灵芝、黄芪、桑寄生、仙灵脾、菟丝子、珍珠草、鬼针草、蜂房、白花蛇舌草、鸡内金、佛手等组成)能够抑制病毒复制、促进血清转换。王雪娟等

分析补肾法治疗慢性HBV感染免疫耐受期的疗效数据，结果提示治疗组治疗后血清HBV DNA定量及转阴率、HBeAg转阴率明显好转，较对照组具有差距，两组比较有统计学意义(

<0.05)。李美燕

运用补肾疏肝解毒方(由女贞子、虎杖、叶下珠、白芍、甘草、柴胡、旱莲草、桃仁、枳实、仙灵脾、溪黄草、刺五加组成)对慢性HBV感染免疫耐受期患者进行临床观察发现受试者服用此方后症状得到改善，且使HBV DNA病毒水平下降。叶下珠性微苦、甘、凉，归肾、脾、肝经，别名为含羞草、五时合、龙珠草，大戟科油柑属植物，具有清热解毒、利水消肿、明目、消积的功效。研究发现叶下珠通过作用于乙型肝炎病毒包膜核衣壳蛋白这一靶点而发挥抑制HBV DNA病毒，能够抑制乙肝表面抗原，具有清除乙肝表面抗原的作用

。白花蛇舌草中乙酸乙酯提取物可以抑制HBV DNA的复制、促进HBsAg和HBeAg的血清滴度下降

。由此可见，中医药治疗慢性HBV感染免疫耐受期取得比较满意的疗效，为解析中医药的传统功效和开拓新功用等方面提供了有力依据。

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3 小结

综上所述，慢性HBV感染免疫耐受期历史上一直被认为是该疾病自然史中的良性时期，该时期并不是一成不变的，宿主与病毒的较量关系决定了现阶段处于什么时期，慢性HBV感染的发展最终也会威胁人类的生命安全。即使随着现代医疗技术的进步，越来越多的高效的抗病毒药物被研究出来，为广大肝病患者提供医疗支持。慢性HBV感染免疫耐受期患者对抗病毒药物不敏感，指南上不推荐使用。而大量研究表明，中医药治疗慢性HBV感染免疫耐受期患者疗效确切，为免疫耐受期患者解决了难题，延缓、减少甚至阻断肝纤维化、肝硬化以及肝癌的发生，值得临床推广使用。目前仍许多中医药的作用机制尚未阐述清楚，仍需进一步的深入研究提供更多可靠的依据。

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