老年患者酒石酸唑吡坦临床用药合理性分析

方海燕，陈立新

0 引言

1 资料与方法

1.1 资料 采用回顾性分析方法，调取我院HIS系统2021年1-12月应用酒石酸唑吡坦的老年患者(≥60岁)的病历资料。

1.2 方法

1.2.1 信息采集 采集患者以下信息：①基本情况：患者性别、年龄、临床诊断、科室、肝功能情况等；②酒石酸唑吡坦用药情况：起始剂量、维持剂量、给药方式、用药疗程、是否联用其他镇静催眠药、是否联用阿片类药物、是否联用其他中枢神经系统抑制剂、与具有镇静催眠功效的中成药联合使用情况、与细胞色素P450(CYP450)酶系抑制剂或诱导剂联合用药情况等。

1.2.2 判定标准 结合酒石酸唑吡坦药品说明书及《中国成人失眠诊断与治疗指南》(2017版)、临床诊断、循证药学证据及相关文献，评价该药临床应用的合理性，评价内容包括药品适应证、用药禁忌、用药剂量、用药疗程、给药方式、联合用药等。评价标准：①适应证：偶发性失眠症或暂时性失眠症等严重睡眠障碍和失眠症的短期治疗，如不符合以上诊断、诊断缺失或不全为适应证不适宜。②禁忌证：严重呼吸功能不全(呼吸衰竭)、睡眠呼吸暂停综合征、严重肝功能不全(Child-Pugh分级C级)、肝性脑病、肌无力、服用本品出现过复杂睡眠行为、对唑吡坦或本品任何一种成分过敏。③给药剂量：成人常用剂量每日1次、每次10 mg、临睡前或上床后服用；建议女性起始剂量为5 mg、男性为5 mg或10 mg，如5 mg剂量无效，可以增加至10 mg；65岁及以上的老年人、体弱患者、轻中度肝功能不全患者宜使用最低有效剂量5 mg/d。④用药疗程：用药疗程最短为数天，偶发性失眠一般2～5 d，暂时性失眠一般2～3周，最长不超过4周；超疗程用药(>4周)需对患者状况进行重新评估，不建议长期使用。⑤给药方式：在合理的疗程范围内可连续使用或按需使用，超疗程用药应根据患者睡眠改善状况采用按需治疗，用药频率为每周3～5次。⑥联合用药：不推荐该药与其他镇静催眠药、阿片类药物、巴比妥类药物、三环类抗抑郁药及乙醇联合用药；与氯氮平、氯丙嗪、舍曲林、文法拉辛、CYP450酶系抑制剂或诱导剂(酮康唑、克拉霉素、环丙沙星、利福平、圣约翰草、卡马西平)等药物联合使用时，会产生潜在的有临床意义的药物相互作用；如与以上药物合用则判定为联合用药不适宜。

2 结果

2.1 患者基本情况 共收集到173例老年住院患者，年龄60～101岁，平均(84.72±9.50)岁；其中男性107例(61.85%)，年龄61～101岁，平均(85.88±9.07)岁；女性66例(38.15%)，年龄60～90岁，平均(82.83±9.95)岁。173例使用酒石酸唑吡坦的老年患者中，有失眠诊断的为76例(43.93%)，其中暂时性失眠患者20例(11.56%)、偶发性失眠患者12例(6.94%)、顽固性失眠患者34例(19.65%)；无失眠诊断的97例(56.07%)，为适应证不适宜。在173例患者中，29例(16.76%)伴有精神障碍，包括焦虑患者14例(8.09%)、抑郁患者8例(4.62%)、焦虑合并抑郁患者5例(2.89%)、精神分裂症患者1例(0.58%)、妄想症患者1例(0.58%)。所有患者肝功能检查资料齐全，其中49例患者存在肝功能不全，包括Child-Pugh分级A级患者13例(7.51%)、Child-Pugh分级B级患者24例(13.87%)、Child-Pugh分级C级患者12例(6.94%)。173例患者中有23例(13.29%)存在用药禁忌，见表1。

表1 老年失眠患者酒石酸唑吡坦的用药禁忌情况

2.2 药物使用情况

2.2.1 用法用量 患者使用酒石酸唑吡坦的起始剂量和维持剂量为5 mg或10 mg，用药频次均为睡前1次。173例患者中，155例(89.60%)维持剂量保持起始剂量未变，14例(8.09%)增加了剂量，4例(2.31%)减少了剂量。有148例(85.55%)患者用法用量不合理，其中起始剂量不合理134例(77.46%)，维持剂量不合理143例(82.66%)，主要为65岁及以上的老年人未使用5 mg/d的推荐剂量。49例肝功能不全患者中，42例(85.71%)用法用量不合理，其中包括38例(77.55%)起始剂量不合理、40例(81.63%)维持剂量不合理。见表2。

表2 老年失眠患者酒石酸唑吡坦用法用量不合理情况[例(%)]

2.2.2 用药疗程 173例患者的用药天数1～357 d不等，平均用药天数(38.38±63.10)d；其中101例(58.38%)患者的用药天数在2周以内，125例(72.25%)患者用药天数在4周以内；持续用药时间超过4周的患者为48例(27.75%)，判定为用药疗程不合理。见表3。

表3 老年失眠患者酒石酸唑吡坦的用药疗程

2.2.3 给药方式 镇静催眠药的给药方式包括连续治疗和间歇治疗(按需治疗)。患者短期应用酒石酸唑吡坦时,可连续使用或按需使用；长期使用时，应先对患者状况进行重新评估、并按需治疗。在本研究中，共有23例(13.29%)患者采用按需治疗的方式，有150例(86.71%)患者采用连续治疗，其中40例(23.12%)连续用药治疗的患者用药疗程超过4周，且未进行重新评估，判定为给药方式不合理。

表4 173例老年失眠患者的联合用药情况

2.2.5 酒石酸唑吡坦临床应用合理性 在入选的173例老年失眠患者中，共有158例(91.33%)患者存在酒石酸唑吡坦应用不合理的情况，见表5。

表5 酒石酸唑吡坦临床应用合理性分析

3 讨论

3.1 酒石酸唑吡坦用于老年失眠治疗合理性分析 酒石酸唑吡坦能否用于老年失眠的治疗，国内和国外的指南和共识中观点存在分歧。酒石酸唑吡坦在国内的适应证：片剂和口腔崩解片可用于偶发性失眠和暂时性失眠等严重睡眠障碍的治疗，分散片用于失眠症的短期治疗；对于特殊人群用药，如老年患者，建议剂量减半为5 mg[8]。酒石酸唑吡坦国外的适应证主要为：舌下片可用于夜间觉醒后难以再次入睡的失眠症，速释片、缓释片、喷雾剂等可用于失眠症的短期治疗。其中2015版Beers标准中建议：老年患者应避免使用唑吡坦，因为可能导致精神和认知能力的损害、复杂睡眠行为及跌倒和骨折风险增加等严重的不良反应，其潜在的安全风险远超过其治疗失眠的获益[9]。尽管如此，在2017版《中国成人失眠诊断与治疗指南》中提到：①老年失眠患者首选非药物治疗，如认知行为疗法(CBT-I)；②当患者无法依从非药物治疗时，可以考虑药物治疗，首选non-BZDs(右佐匹克隆、唑吡坦)，也可选择褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂、多塞平等药物；③建议采用最低有效剂量、最短疗程，并密切监测；④在维持疗效的前提下建议采用间歇疗法[1]。由此可见，在国内酒石酸唑吡坦能用于老年患者失眠治疗，但需注意给药剂量。在本研究中，共有173例老年患者使用了酒石酸唑吡坦，患者平均年龄(84.72±9.50)岁，高龄患者较多；其中97例(56.07%)无失眠诊断，为适应证不适宜，该比例较高，需加强监测；有失眠诊断的共76例(43.93%)，但其中有66例(90.41%)给药剂量过高。研究结果提示，酒石酸唑吡坦适应证不适宜的比例较大，老年人群用药剂量过高。分析其原因，一是临床医师在日常工作中往往注重疾病的诊断和治疗，而忽视了处方及电子医嘱的规范性、药物的合理应用等，从而导致诊断不全、药物使用剂量不合理等；二是医院病历的规范化管理力度有待加强，很多患者在病程记录里有提到睡眠欠佳或失眠，但是在诊断里未添加该诊断；三是合理用药监管模式有待改进，药师审核处方时主要审核精二药品的手写处方，由于时间和精力有限而忽略了对电子医嘱的规范性进行同步审核。建议加强合理用药专项培训，提高临床用药的规范性；推进精二处方电子化和事前医嘱审核信息化，提高医嘱审核的效率，加强合理用药监管力度，促进合理用药。

3.2 酒石酸唑吡坦用药禁忌分析 严重呼吸功能不全、睡眠呼吸暂停综合征、肌无力、严重肝功能不全、服用本品后出现过复杂睡眠行为及对唑吡坦或本品任何一种成分过敏患者应避免应用酒石酸唑吡坦[8]。在本研究中共有23例患者存在用药禁忌，其中严重肝功能不全患者为主要用药禁忌人群，占比为52.17%。酒石酸唑吡坦具有首过效应，经肝脏代谢，主要代谢酶为CYP3A4和CYP1A2，经肝脏代谢后的非活性代谢产物主要经肾脏清除。在肝损伤的患者中，唑吡坦的清除和代谢降低，应当谨慎使用；轻、中度肝功能不全患者使用该药时应从低剂量(5 mg)开始，并密切监测；严重肝功能损伤患者使用唑吡坦时容易引发肝性脑病，应避免应用[10]。在本研究中共有12例严重肝功能不全患者使用了酒石酸唑吡坦，其中有10例(83.33%)严重肝功能不全患者用药剂量大于5 mg/d，存在极大的用药风险。提示在临床应用中，应严格掌握药品的用药禁忌，控制用药剂量，以避免造成潜在的用药损害。

3.3 酒石酸唑吡坦用法用量合理性分析 尽管国内外药品说明书中对酒石酸唑吡坦用法用量的规定存在差异，但均强调使用可能的最小剂量，建议根据药品剂型、患者性别、年龄、肝功能情况、是否联合应用其他中枢神经系统抑制剂等对给药剂量进行调整。国内对唑吡坦的用法用量的建议主要有：①成人常用剂量为10 mg/d，每日剂量不超过10 mg，在临睡前或上床后服用，每晚1次，不得多次服用；②老年人或体弱患者建议从5 mg开始，每日剂量不得超过10 mg；③轻、中度肝损伤的患者建议从5 mg开始，重度肝损伤患者避免使用；④65岁及以上老年人建议每日剂量为5 mg；⑤与中枢神经系统抑制剂合用时应适当调整剂量[8]。国外对唑吡坦的用法用量的规定主要为：①男性和女性的起始剂量不同，因为女性对唑吡坦的清除率较低，因此建议女性患者的起始剂量低于男性；②药品剂型不同，起始剂量和维持剂量也不同，速释片剂、经口喷雾制剂的女性起始剂量为5 mg、男性为5 mg或10 mg，最大剂量10 mg；缓释片剂的女性起始剂量为6.25 mg，男性为6.25 mg或12.5 mg，最大剂量12.5 mg[11-12]。本调查发现,酒石酸唑吡坦在临床应用中存在严重的起始剂量和维持剂量偏高等不合理应用现象，用法用量不合理占比高达85.55%，主要为65岁及以上的老年人的用药剂量偏高，这一比例明显高于国外报道的唑吡坦用药剂量偏高的比例(68%)[5]。分析其原因：一是临床用药时医师主要关注药物的常规用法用量，未考虑到老年人、女性等特殊群体的个体化用药需求，导致该药在我院起始剂量偏高的比例较大。二是本研究中的患者主要为长期住院的老年卧床患者，很多患者由于同时患高血压、冠心病、糖尿病、脑梗死后遗症、癌痛、湿疹等多种疾病，失眠的症状比较严重，且长期服用镇静催眠药，可能已造成药物耐受，出于患者自身的意愿，为达到较好的镇静催眠效果，因此临床用药维持剂量普遍偏高。三是该药为二类精神药品，日常的用药监护重点为处方量，即不超过7日常用量，而忽视了对该药单次用法用量的监测。然而，老年患者对酒石酸唑吡坦的作用特别敏感，且老年人肝、肾功能下降，对该药的代谢和清除能力也低于成人；老年人群使用成人常规剂量容易造成血药浓度偏高，不仅不会增加药物的催眠效果，而且会增加药物滥用和依赖的风险，甚至产生严重的不良反应，存在极大的用药安全风险[8]。建议临床使用该药时，应注意用药个体化，老年人群和女性患者从低剂量开始；同时药师们应重视此类药品用法用量的监测，可通过事前处方审核、医嘱点评、积极与临床沟通、开展专项培训等方式，严格控制用药剂量，防止用药剂量过大。

3.4 酒石酸唑吡坦用药疗程及给药方式合理性分析 酒石酸唑吡坦的用药疗程取决于失眠的类型，对偶发性失眠，用药疗程为2～5 d；对暂时性失眠，用药疗程为2～3周；在满足患者治疗需求的前提下，用药疗程应尽可能短，最长不超过4周，超疗程用药会增加药物滥用和依赖的风险；当疗程超过6个月时，可考虑变更药物[8]。酒石酸唑吡坦的用药方式分为连续治疗和按需治疗；每晚睡前服用1次，称为连续治疗；每周根据睡眠需求、选择数晚、每周用药3～5次，称为按需治疗[1]。尽管酒石酸唑吡坦的药品说明书中提到，短期使用时可连续使用或按需使用，但是有研究表明，唑吡坦持续给药和按需给药的疗效相近，而按需给药时对患者造成的耐受性及依赖性更小[5,13-15]。因此，药品说明书和指南里均推荐慢性失眠患者需长期用药时，考虑到失眠可能是身体和/或精神疾病的表现，当使用唑吡坦治疗7～10 d后仍未缓解时，提示可能存在原发性精神和/或其他疾病，需要对患者进行重新评估，必要时变更干预方案或者根据患者睡眠改善状况适时采用按需治疗[1-3]。

在本研究中，173例患者中有48例(27.75%)用药疗程超过4周，判定为超疗程用药；其中有22例(12.72%)用药疗程超过3个月、有9例(5.20%)用药疗程超过6个月，甚至有1例患者用药疗程为357 d。在超疗程用药的患者中,有40例(23.12%)未使用按需给药的方式，且未对患者状况进行重新评估，判定为用药方式不合理。虽然这一比例低于文献报道的唑吡坦的长期连续使用率(68%)，但是仍有大量患者用药疗程过长，已远远超过文献及指南建议的长期用药疗程[6]。按照相关指南的建议，当患者使用唑吡坦超过6个月、失眠症状仍未缓解时，由于部分患者对药物治疗的反应有限，还有部分患者由于同时罹患多种疾病、服用多种药物，易产生不良的药物相互作用，因此当规范的药物治疗在推荐的疗程内无法获得满意效果时，应对患者进行重新评估、积极进行病因治疗、添加认知行为疗法(CBT-I)作为辅助治疗方式、变更治疗方案或治疗药物，不建议盲目、长期连续用药。

本研究结果表明，酒石酸唑吡坦存在严重的联合用药不合理情况，应引起重视，建议药师应加强对此类药物的安全用药监测，细化此类药品的医嘱审核和点评工作，不断规范此类药品的临床合理应用，防范用药安全风险。

综上所述，酒石酸唑吡坦在临床应用中尚存在较严重的适应证不适宜、用药剂量过大、用药疗程过长、给药方式不合理、与其他镇静催眠药及阿片类药物联合用药不适宜等情况，存在较大的潜在用药安全风险，可能导致药物滥用、药物依赖、药品不良反应等不良后果。提示相关部门应加强对此类药物的合理应用监管，推进精二药品处方电子化和医嘱审核信息化，开展专项培训和睡眠健康宣教，临床医生和药师深化交流和协作，共同促进此类药品的安全、合理、有效使用。