间羟胺预防仰卧位剖宫产腰硬联合麻醉后低血压的量效关系

高秀秀,刘天雨，张 静，郭露露，施则树，齐敦益

0 引言

腰硬联合麻醉因其具有起效快、阻滞完善、局部麻醉药用量少以及可通过硬膜外导管注入麻醉药物进行术后镇痛等优点而被广泛应用于剖宫产手术。然而，剖宫产腰硬联合麻醉后常出现低血压，发生率可达80%[1-2]，产妇和胎儿都会受其影响[3-4]。目前,产科麻醉推荐的血管活性药物是去氧肾上腺素[5-6]，但是最近的研究发现，间羟胺因为具有微弱的β1肾上腺素受体激动作用，可以对抗强α受体激动剂导致的反射性心动过缓和心排出量降低，预防低血压的同时也可改善胎儿的酸碱平衡状态[7-9]，因此，间羟胺可以作为去氧肾上腺素良好的替代品。

目前，指南推荐产妇在脊麻后应保持15°倾斜姿势直至分娩[5]。然而，97%的产科医生对左侧倾斜15°不满，49%的产科医生要求侧倾斜减少到8°以下[10]。此外，产妇的小幅度左侧倾斜(5°～12.5°)不能显著改善母体血流动力学及胎儿酸碱平衡状态[11-12]。因此，在临床实践中，相当多的患者以仰卧位或接近仰卧位进行剖宫产。本研究的目的是探究间羟胺预防性输注预防产妇仰卧位腰硬联合麻醉后低血压的量效关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会批准，已在中国临床试验注册中心注册(ChiCTR2000041354)，并获得所有参与试验的受试者书面知情同意。①入选标准：ASA分级Ⅱ～Ⅲ级；年龄18～40岁；身高150～180 cm；BMI 20～35 kg/m2；择期剖宫产的足月单胎妊娠产妇。②排除标准：羊水过多或过少；已知胎儿畸形、宫内生长受限；产妇并发症如胎膜破裂、胎盘早剥、前置胎盘；存在既往或妊娠高血压、糖尿病、明显心脑血管疾病；存在椎管内阻滞禁忌证；参与者拒绝签署知情同意书。③剔除标准：椎管内麻醉失败改全身麻醉或者椎管内麻醉效果不佳者。

1.2 分组及干预 利用计算机随机生成序列随机分为4组：间羟胺0.75 μg/(kg·min)(M1组)、1.5 μg/(kg·min)(M2组)、2.25 μg/(kg·min)(M3组)、3 μg/(kg·min)(M4组)。分别于腰硬联合麻醉注药后即刻开始泵注，泵注至胎儿娩出后5 min。

1.3 麻醉方法 产妇术前常规禁食6～8 h，禁饮2 h，术前无任何用药。产妇入手术室后由护理人员于左上肢建立18G外周静脉通路。均以10 ml/(kg·h)输入乳酸林格液。常规监测产妇心率(HR)、无创血压(BP)、脉搏氧饱和度(SpO2)，给予产妇持续鼻导管吸氧，氧流量5 L/min。产妇进入手术室，安静平卧5 min后，取3次HR、BP的平均值作为基础值，3次测量时间间隔2 min，且3次测量值与均值的差异不超过10%，如果波动大于10%，则持续测量到3次测量值与均值的差异不超过10%为止。腰硬联合麻醉由拥有50例以上操作经验的麻醉医生执行，产妇取左侧卧位，常规进行皮肤消毒，铺无菌单，定位L3-4间隙并进行腰硬联合阻滞麻醉，穿刺成功后固定针体，待有脑脊液流出后注入0.5%布比卡因10～15 mg。然后退出腰麻针，硬膜外腔内向头侧置入硬膜外导管3～5 cm后固定导管。操作完成后使用乙醇棉球测试平面。10 min后若平面达不到T6水平，则将该产妇剔除出本实验。硬膜外置管完成后立即恢复平卧位，开始静脉输注间羟胺，输注使用注射泵，使用小容量延长管把被标记为“实验药物”的注射器连接到与静脉输液相通的三通管上。同时立即开始测量无创血压，每隔1 min循环1次，直至胎儿出生，然后每隔5 min测量1次无创血压，直到手术结束。在每个无创血压测量周期结束，记录产妇收缩压(SBP)以及心率(HR)。胎儿娩出后，分别取脐动脉(UA)和脐静脉(UV)血1 ml行血气分析，并记录胎儿娩出后1 min、5 min的Apgar评分。

低血压定义为SBP较基线下降超过20%或降至90 mmHg以下，如果发生，采用去氧肾上腺素40 μg静脉推注治疗；反应性高血压定义为SBP升高到基线的120%以上，通过停止泵注间羟胺来控制；当SBP恢复到基线的120%及以内时，重新开始泵注间羟胺。心动过缓定义为心率<50次/min，如心动过缓伴低血压，则静脉注射3 mg麻黄碱。如果心动过缓不伴有低血压，则停止间羟胺泵注，直至心率恢复至50次/min以上再重新泵注。持续泵注间羟胺至分娩后5 min。

1.4 观察指标 ①产妇低血压、高血压和心动过缓的发生率；②腰硬联合麻醉给药后至胎儿娩出期间各时间点的血压和心率；③胎儿娩出后脐动脉和脐静脉血的酸碱度(pH)、氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、碱剩余(BE)、碳酸氢盐(HCO3-)、乳酸(Lactate)以及新生儿1 min和5 min的Apgar评分；④补救性使用去氧肾上腺素、麻黄碱和阿托品情况；⑤产妇恶心呕吐等不良事件发生情况。

1.5 样本量计算 依据预实验结果，4组低血压的发生率分别为50%、38%、14%、10%，使用Cochran-Armitage比例趋势检验计算样本量，取α=0.05，1-β=0.9，脱落率考虑为20%，计算出样本量为100例。

2 结果

2.1 一般资料 共收集142例产妇，42例因不符合纳入标准予以剔除，最终100例产妇纳入分析，每组25例。四组产妇年龄、身高、体重、BMI、孕周和术前SBP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。四组产妇术中输液量、出血量、阻滞平面、新生儿体重、麻醉结束至胎儿娩出时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 四组产妇术前基线数据的比较

表2 四组产妇术中基线数据的比较[M(Q1,Q3)]

2.2 ED50和ED90间羟胺泵注预防低血压的量效曲线见图1，其预防低血压的ED50、ED90及95%CI分别为0.908 (-0.011～1.330)、2.707(2.217 ～3.926 ) μg/(kg·min)。

图1 间羟胺预防腰麻后低血压的量效关系图

2.3 脐带动静脉血血气分析及新生儿Apgar评分 四组新生儿脐动静脉血指标差异无统计学意义(P>0.05)。四组新生儿1 min及5 min Apgar评分差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 四组新生儿脐动静脉血气分析及Apgar评分比较[M(Ql，Q3)]

2.4 术中不良反应发生率及补救药物使用情况 低血压患者的比例随着间羟胺输注剂量的增加而降低(P<0.001)。四组产妇分娩前去氧肾上腺素使用量比较，差异有统计学意义(P=0.03)。相反，反应性高血压的发生率随着间羟胺输注剂量的增加而增加(P<0.001)。四组产妇麻醉后20 min内收缩压变化见图2，M1组收缩压明显低于其他组。四组间无患者出现心动过缓(心率<50次/min)。四组产妇恶心呕吐差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 四组产妇术中不良反应及补救药物情况[例(%)]

图2 四组产妇腰麻后20 min内收缩压水平(n=25)

3 讨论

剖宫产术中，腰硬联合麻醉后的低血压大多是由交感神经阻滞导致外周血管阻力降低，血容量相对不足而引起的。如果低血压得不到及时纠正，可能会造成不同程度的产妇及胎儿不良结局，包括产妇头晕、恶心、呕吐及循环改变，胎儿酸中毒、低氧血症甚至胎儿神经损伤等[3-4]。临床上常采取快速补液和应用血管活性药来纠正低血压[13]。然而快速补液虽短时间内可以增加产妇血容量，但同时也增加了产妇心脏负荷[14]。因此，产妇出现低血压需要应用血管活性药。

目前，临床上常用的血管活性药主要是麻黄碱和去氧肾上腺素，然而，研究发现，麻黄碱容易通过胎盘，导致胎儿酸中毒。同时，麻黄碱具有剂量依赖性，使用剂量较大时易加重产妇心脏负荷，增加循环敏感性[15]。去氧肾上腺素作为单纯的α肾上腺素受体激动剂，可反射性引起心率下降，导致产妇心排出量减少，从而影响胎盘灌注，限制了其在具有心脏疾病的产妇中的使用[16]。研究显示，间羟胺在预防择期剖宫产椎管内麻醉后低血压时，在新生儿酸碱结局方面不逊于去氧肾上腺素[17]。并且与去氧肾上腺素相比，间羟胺在维持血压的同时，对产妇的心率和心排出量影响不大，因此可能更适用于心率较慢及心功能不全的孕产妇。

临床上血管活性药的使用多以治疗为主，鲜有对椎管内麻醉后低血压进行提前干预。并且研究显示，与单次静脉注射预防或治疗低血压相比，预防性持续输注可以使血流动力学更稳定[18-19]。椎管内麻醉后即刻泵注小剂量间羟胺，能够有效预防低血压的发生及维持产妇剖宫产术中血流动力学的稳定，且整体效果不劣于去氧肾上腺素和麻黄碱[20]。本试验也证实了间羟胺持续泵注能够预防剖宫产腰硬联合麻醉后低血压，维持产妇循环稳定。

胎儿酸中毒的定义是脐血 pH<7.0[21]。间羟胺容易维持血压在目标范围内，而且不会造成胎儿酸中毒(pH<7.2)[22]。本试验中无新生儿脐动静脉血pH低于7.0，表明在该试验条件下，间羟胺不会引起胎儿酸中毒，能够安全用于预防剖宫产术中腰硬联合麻醉所致的低血压。间羟胺作为α1受体激动剂，并具有温和的β1肾上腺素受体激动作用，在提高血压的同时较少引起心动过缓的发生。本试验不同剂量间羟胺组的产妇无心动过缓发生。

本试验中，随着间羟胺预防性输注剂量的增加，低血压的发生率显著降低，而反应性高血压的发生率增加。间羟胺预防仰卧位剖宫产产妇术中低血压的ED50、ED90分别为0.908 μg/(kg·min)和2.707 μg/(kg·min)。而沈耀华等[23]试验中间羟胺预防剖宫产产妇术中低血压的ED50、ED90分别为0.64 μg/(kg·min)和2.00 μg/(kg·min)，其试验中产妇取左侧卧位，并且椎管内注入药物为罗哌卡因。因此，考虑结果差异可能原因是使用的椎管内麻醉药物以及体位的差别。回顾性研究表明，持续的脊髓低血压、麻醉至切口和切口至分娩间隔延长对新生儿酸碱平衡有不良影响[24]。在之前的试验中，两组左倾组分娩间隔均比仰卧组长[25]。因此，我们认为，如果预防性输注间羟胺2.707 μg/(kg·min)能使平卧位手术产妇的收缩压保持稳定，那么将有潜在的益处。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究排除了BMI>35 kg/m2的产妇，结果适用范围有限，BMI>35 kg/m2产妇之间的剂量-效应关系有待进一步研究。其次，本研究未对产妇心排出量做连续监测和分析，虽然心排出量和外周血管阻力在临床上不是常规监测，但心排量变化对子宫胎盘血流灌注的影响可能较心率变化更大[26]。

综上所述，间羟胺预防仰卧位剖宫产产妇腰硬联合麻醉后术中低血压的ED50、ED90分别为0.908 μg/(kg·min)和2.707 μg/(kg·min)。间羟胺预防性泵注能够维持产妇循环稳定，不会引起胎儿酸中毒，该方法可有效预防剖宫产术腰硬联合麻醉所引起的低血压。