抗肿瘤药物心血管毒性及其相关风险评估研究进展

彭楠茵，余国龙

0 引言

近年来，随着抗肿瘤药物研发的不断发展及综合诊治水平的提高，肿瘤患者的生存时间明显延长，但随之而来的是抗肿瘤药物相关心血管毒性发生率和致死率显著增高[1]。另外，随着生活方式的改变和人口老龄化的出现，患者在原有心血管疾病基础上并发肿瘤也明显增多，导致抗肿瘤药物相关心血管毒性更为常见[2]。药物相关心血管毒性可影响抗肿瘤药物的疗效，降低患者总体预后及生存质量。因此，抗肿瘤治疗前应对患者进行药物相关心血管毒性风险评估，并在治疗过程中严密监测。本文基于国内外相关抗肿瘤药物心血管毒性及其相关风险评估的近期研究，综述当前临床常用的抗肿瘤药物导致的心血管毒性类型、临床特点及其易患风险因素，有助于临床合理选择与使用药物，提高抗肿瘤疗效，避免抗肿瘤药物导致的心血管毒性发生。

1 抗肿瘤药物心血管毒性及类型

抗肿瘤药物心血管毒性是指肿瘤治疗药物导致的心室功能不全、心力衰竭、高血压、血管痉挛、血栓栓塞性疾病及各种心律失常等症状及疾病的总称[1]。2016年欧洲心脏病学会(ESC)发布《2016癌症治疗与心血管毒性立场声明》[3]，根据心血管毒性发生部位与特点，将心血管毒性分为：①心室功能不全和心衰；②冠状动脉疾病；③心律失常；④高血压；⑤血栓栓塞；⑥肺动脉病变；⑦心包疾病；⑧周围血管病与卒中；⑨心脏瓣膜病。

临床常根据发病急缓将心血管毒性分为急性、亚急性或慢性[4]。急性心血管毒性是在用药期间或治疗后14 d内发生，持续时间较短；亚急性心血管毒性常发生在治疗1～2个疗程后或在完成疗程1年内发生；慢性心脏毒性则在治疗1年甚至数年后出现。急性或亚急性心血管毒性的临床特点：①心室复极异常，心电图QT间期变化和室性心律失常；②急性冠状动脉综合征和心包炎和/或心肌炎样综合征；③新出现的高血压或原有高血压加重。常见的慢性心血管毒性事件是无症状收缩和/或舒张性左心室功能不全、高血压、心律失常，重者则呈扩张性心肌病样改变，表现为左心衰或全心衰。

根据病理变化特点，心脏毒性又分 I型、II型[5-6]。Ⅰ型是指药物对心肌细胞造成不可逆性超微结构损伤，多见于传统化疗药物，如蒽环类、烷化剂和抗微管类药物，其心脏损伤与累积剂量和治疗时间相关。Ⅱ型是指药物导致心肌细胞超微结构呈良性改变，及时干预或中断抗肿瘤药物治疗能够有效逆转心脏损伤，不呈剂量-毒性反应相关性，常见于靶向肿瘤治疗药物。

2 临床常见抗肿瘤药物心血管毒性

研究发现，大多数抗肿瘤药物如蒽环类药物、抗代谢药物、分子靶向药物如抗Her-2 (人表皮生长因子受体2 ) 靶向药物、表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)、酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)、抗血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)靶向药物、多靶点VEGF-TKI和免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)及免疫抑制剂等均可导致心血管毒性[7]。

2.1 心功能不全和心衰 心功能不全和心衰是抗肿瘤药物心血管毒性最常见的临床类型，蒽环类药物特别是阿霉素最常见，且与药物累积量相关。研究显示,阿霉素的累积剂量为400 mg/m2、700 mg/m2时，心功能不全发生率分别为5%、48%[8]；Pinder等[9]对43 000例66～70岁乳腺癌患者平均随访53个月，蒽环类药物化疗使充血性心力衰竭发生率增加26%(HR=1.26，95%CI：1.12～1.42)。有报道,环磷酰胺导致心功能不全的发生率为7%～28%;单克隆抗体如曲妥珠单抗、贝伐单抗联合蒽环类药物时心功能不全发生率分别为 1.7%～20.1% 和1.6%～4.0%[2]。蒽环类药物所致心脏毒性主要与氧化应激、影响拓扑异构酶II(Top II)活性等有关，心脏毒性多为Ⅰ型[10]。

2.2 冠状动脉疾病 目前抗肿瘤药物相关冠状动脉疾病多为病例报道，尚无大规模前瞻性临床研究。Mohanty等[11]对抗肿瘤药物相关冠状动脉疾病病例报道进行总结，紫杉醇、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、长春新碱和利妥昔单抗等化疗药物均可并发不稳定型心绞痛或急性心肌梗死，多发生在静脉输液数分钟至数天内，有或无冠心病基础病例均可出现。大剂量5-氟尿嘧啶为主的化疗持续静脉滴注时，有5.4%的患者发生冠状动脉痉挛事件，如心绞痛、心律失常或猝死[12]。其相关冠状动脉疾病可能机制包括抗肿瘤药物降低内皮一氧化氮合酶活性、血管内皮细胞和细胞线粒体损伤、内皮细胞增殖抑制、斑块破裂和血小板活化、细胞因子的释放等。Yusuf等[13]对456例接受化疗或放疗并发急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)的肿瘤患者进行回顾性分析，发现85%的患者为非ST段抬高型心肌梗死，15%的患者为ST段抬高型心肌梗死。值得注意的是，Munoz等[14]研究表明，275例并发ACS的肿瘤患者经冠脉造影、超声心动图等检测显示，10.9%的ACS患者诊断为Takotsubo心肌病，患者多为老年女性，与接受肿瘤手术、化疗、放疗和情绪激动等应激反应有关。

2.3 心电图改变与心律失常 蒽环类药物致此类不良反应最为常见，首次蒽环类药物治疗即可导致30.3%患者心电图变化和心律失常。心电图变化通常是非特异性的，包括ST-T段改变、QRS波电压降低、T波低平和QTc间期延长，其中11.5%患者QTc间期延长。动态心电图监测研究表明，在蒽环类药物治疗的第1个疗程内，有65.5%的患者发生心律失常，包括窦性心动过缓和心动过速、房性早搏、室上性心动过速、室性早搏和室性心动过速[15]。梅奥诊所近期研究发现，蒽环类药物性心肌病患者在植入心脏复律除颤器后，有73.9%、56.6%和30.4%的患者分别出现非持续性室速、房颤和持续性室速[16]。

TKI类药物阿来替尼导致的心律失常以心动过缓最常见。临床研究发现，使用阿来替尼的患者中有7.9%的患者出现心动过缓，以窦性心动过缓为多，不需要临床干预[17]。伊布替尼导致的心律失常以房颤最常见。Leong等[18]荟萃分析结果表明，伊布替尼治疗后3.0～3.8个月，房颤发生相对危险度为3.86(95%CI：1.97～7.54)，房颤发生率为5%～7%，76%的患者房颤发生在治疗第1年内。

抗肿瘤药物相关急性心律失常机制可能与药物直接影响心肌细胞离子通道相关，而慢性持续性心律失常则可能与药物影响心脏重构与功能改变有关[19]。

2.4 高血压 抗VEGF等靶向抗肿瘤药物导致药物相关性高血压更为常见[20]。Hamnvik等[21]对1 120例接受抗 VEGF靶向药物治疗的肿瘤患者进行分析，发现接受苏尼替尼、索拉非尼或帕佐帕尼治疗的患者中，49.7%出现治疗性高血压反应，血压平均升高21/15 mmHg。

贝伐单抗是一种VEGF-A特异性血管生成抑制剂，其治疗过程中常出现高血压，并可能导致严重心血管并发症如脑出血、高血压脑病等[21]。Li等[22]对20项贝伐单抗II期和III期临床试验进行荟萃分析，结果显示，贝伐单抗可使患者并发高血压III级风险增加5.28倍。

抗VEGF靶向药物致高血压的机制可能是由于抑制VEGF受体级联效应，抑制NO合成[23]。另外，抗 VEGF靶向药物导致毛细血管稀疏、动脉僵硬增加和内皮功能障碍等也参与高血压的发生机制。

2.5 血栓栓塞 恶性肿瘤患者自身有高凝状态，发生静脉血栓栓塞症的风险较高。静脉血栓形成，包括浅表血栓性静脉炎、深静脉血栓形成、留置导管相关血栓形成和肺栓塞，是恶性肿瘤常见的心血管并发症之一[24]。Bertoglio等[25]对291例外周静脉置入中心静脉导管(PICC)的癌症化疗患者进行前瞻性研究，中位随访119 d。结果表明,PICC并发症72例(24.7%)，PICC血栓阻塞44例(15.1%)，5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和贝伐单抗为主的化疗增加PICC并发症发生风险(HR=3.11,95%CI：1.17～8.26)。国内开展的关于置入PICC患者的多中心、大规模的研究中，纳入477例癌症化疗患者，结果也支持长期置入PICC患者容易并发血栓[26]。Schutz等[27]报道，抗VEGF靶向药物使动脉和静脉血栓形成和血栓栓塞风险增加1.5%～4%，动脉血栓形成的风险较高。

2.6 肺动脉病变与肺动脉高压 肺动脉病变与肺动脉高压是抗肿瘤药物的常见并发症。其机制包括：①肺实质损伤引起肺气肿、肺纤维化；②肺血管系统损伤，如达沙替尼多环芳烃和烷基化药物引起的肺动脉内皮细胞变性、死亡，继发肺动脉血栓形成[28]。临床常用抗肿瘤的烷基化药物环磷酰胺早期可引起间质性肺炎，晚期可并发迟发性肺纤维化，严重肺纤维化可导致肺动脉血管重构、肺动脉高压[29]。达沙替尼是第2代TKI，法国肺动脉高压注册研究发现，达沙替尼治疗慢性髓性白血病患者可出现严重的肺动脉高压，停药后临床症状可有改善，但部分患者停药后数月内，仍然有明显的临床症状及持续性肺动脉高压[30]。肺静脉闭塞性疾病(Pulmonary veno-occlusive disease,PVOD)是一种罕见的肺动脉高压，其特征是肺小静脉进行性闭塞，导致PVOD主要是抗肿瘤的烷基化药物，近50%的PVOD是应用环磷酰胺(CP)治疗的病例[31]。

2.7 其他 抗肿瘤药物与放射治疗均可能导致患者心包损伤，蒽环类、烷化剂抗肿瘤药物可引起心包炎和心肌心包炎，患者可能出现心包积液、心包填塞和缩窄性心包炎等并发症。Ala等[32]报道，蒽环类药物可导致急性心肌心包炎，大剂量环磷酰胺可引起急性心脏毒性反应，表现为出血性心肌心包炎。

Salem等[33]对WHO抗肿瘤药物治疗患者安全报告全球数据库(VigiBase)进行分析，结果显示，接受抗肿瘤药物治疗的患者整体发生16 343 451例心血管不良事件，接受ICIs治疗的患者发生31 321例心血管不良事件。ICIs治疗并发心肌炎122例(OR=11.21，95%CI：9.36～13.43)、并发心包疾病95例(OR=3.80,95%CI:3.08～4.62)、并发血管炎82例(OR=1.56,95%CI:1.25～1.94)。ICIs亚组87例肺癌患者中49例(56%)并发心包疾病;103例黑色素瘤患者中42例(41%)并发心肌炎。

抗肿瘤药物联合放射治疗可增加心脏瓣膜损伤发生。Aleman等[34]观察1 474例接受放射治疗的霍奇金淋巴瘤患者，其中29%的患者接受蒽环类药物联合治疗，随访23年中，联合治疗心脏瓣膜损伤发生率是单独放射治疗的2倍，主要表现为瓣膜增厚、钙化，主动脉瓣、二尖瓣损伤发病率高于肺动脉瓣或三尖瓣。

3 影响抗肿瘤药物心血管毒性的因素与评估

欧洲心脏病学会(ESC)[3]、美国临床肿瘤学会(ASCO)[35]、加拿大心血管学会(CCS)[36]等临床实践指南均明确指出，预防抗肿瘤药物致心血管毒性的有效措施是在抗肿瘤治疗前，充分识别和评估抗肿瘤药物致心血管毒性的高风险人群及其影响因素。

3.1 高风险人群 女性、年龄(>65岁或<18岁)、种族(如黑人)、体质消瘦及某些遗传因素等是抗肿瘤药物相关心血管毒性的高风险人群。既往有高血压、冠心病、肾功能不全基础疾病或有心血管病高危因素如吸烟、糖尿病、高脂血症的肿瘤患者，抗肿瘤药物相关心血管毒性发生率会更高。

3.2 抗肿瘤药物种类、剂量及用药方案 蒽环类药物阿霉素诱发的充血性心力衰竭风险随着药物累积剂量增加而增加[7]，当阿霉素累积剂量达到550 mg/m2时，充血性心力衰竭发生率约为26%，达700 mg/m2时发生率为48%。

抗VEGF药物常见的心血管毒性是高血压[22]。不同抗VEGF药物导致高血压发病率有差异，如索拉非尼、苏尼替尼为25%，而帕佐帕尼高血压发病率高达40%。Zhu等[37]荟萃分析发现，抗VEGF药物贝伐单抗低剂量组(每周2.5 mg/kg)高血压发生率为8.7%，而高剂量组(每周5 mg/kg)为16.0%。

用药方案也是抗肿瘤药物致心脏毒性发生的影响因素。如延长曲妥珠单抗和蒽环类药物的给药间隔可减少心脏毒性的发生。de Azambuja等[38]研究显示，蒽环类化疗后，间隔90 d再给予抗 Her-2靶向药物曲妥珠单抗，与未延长间隔者比较，其心衰和心功能不全(LVEF下降>10%)发生率分别为 0.6%、3%，而后者为3.6%、16%。

3.3 抗肿瘤药物联合治疗 蒽环类药物联合使用抗 Her-2靶向药物曲妥珠单抗可增加患者心脏毒性的发生风险，Mantarro等[39]对58项女性乳腺癌患者的研究进行荟萃分析，结果显示,曲妥珠单抗治疗联合蒽环类或紫杉醇类药物化疗，患者心脏毒性发病率显著增高。Florido等[40]研究显示,与单用曲妥珠单抗化疗组比较，联合蒽环类或环磷酰胺治疗组患者出现症状性或无症状性心脏功能不全的风险最高(27%或13%vs. 1%)，联合紫杉醇治疗组患者发生率亦较高(13%vs. 1%)。Wu等[41]对贝伐单抗联合卡铂或紫杉醇等化疗治疗卵巢癌的疗效和安全性进行荟萃分析，结果表明,贝伐单抗联合化疗增加高血压、心肌梗死/心绞痛等动脉血栓形成事件和静脉血栓形成事件的发生风险。

3.4 抗肿瘤药物联合放射治疗 淋巴瘤、乳腺癌患者常常需要纵隔、胸部放疗与化疗联合治疗以提高抗肿瘤效益，但可能增加心血管毒性的风险。De Santis等[42]分析乳腺癌大分割放疗联合曲妥珠单抗对心脏安全性的影响，发现曲妥珠单抗是增加放疗心脏毒性事件重要的危险因素(OR=4.2，P=0.01)。

4 结论

综上所述，抗肿瘤药物治疗相关心血管毒性日益凸显，心血管毒性是大多数临床常用的抗肿瘤药物(如蒽环类药物、抗代谢药物、分子靶向药物等)治疗最常见的不良反应之一，严重影响肿瘤患者的生存质量及预后。抗肿瘤药物特点、治疗方案和患者年龄、性别及有无基础心脏病等是影响心血管毒性发生的重要因素。

早期防治抗肿瘤药物治疗相关心血管毒性重点在于积极开展早期预防,“防”重于“治”,且贯穿于抗肿瘤治疗过程前、中、后。因此，肿瘤科、心内科应积极开展多科协作，正确评估抗肿瘤药物治疗心脏毒性和评价抗肿瘤治疗风险与获益，主要措施包括：①抗肿瘤治疗前，需识别和评估抗肿瘤药物致心血管毒性的高风险人群；②抗肿瘤治疗前，需提供高风险人群心血管毒性预防和保护的综合策略；③抗肿瘤治疗期间，应进行心血管毒性监测和评估，并在患者心血管毒性出现后给予及时治疗；④抗肿瘤治疗结束后，还应继续进行心血管毒性的监测和评估[43]。