全部窦性心搏RR 间期标准差对伴缺血的非阻塞性冠状动脉疾病患者冠状动脉微循环功能障碍的预测价值

周宙，刘杨，王震，王咏，张娟，杨传华

很多冠状动脉造影正常的患者却表现出严重的心肌缺血症状，并且远期预后较差，通常我们将这类疾病归为伴缺血的非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）。然而，目前INOCA 的病理机制尚未完全阐明[1]。据统计，大约有50%～65%的INOCA 患者存在冠状动脉微血管功能障碍（CMVD）[2]。明确是否存在CMVD 对于完善INOCA 患者的病因诊断、危险分层以及加强疾病管理是十分必要的。当前对于CMVD的诊断多依赖于冠状动脉血流储备（CFR）、微循环阻力指数（IMR）等指标[3-4]，但这些复杂的检查价格昂贵并且多为有创操作，寻找操作简单并且能够较为准确预测INOCA 患者存在CMVD 的标志物，对患者进行初步的筛查，减少大量不必要的医疗资源浪费很有必要。自主神经系统活动异常可见于冠心病患者，并且对冠心病患者的远期预后有重要的影响[5]。心率变异性作为反映自主神经系统活动情况的指标，已经被大量的临床研究采用[6]。但当前对于自主神经系统与冠状动脉微循环的关联研究甚少。本回顾性研究将对INOCA 患者的心率变异性和IMR 进行分析，探究心脏自主神经系统是否与CMVD 相关，以期为预测INOCA 患者是否存在CMVD 找到一个可靠的非侵入性指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究是对2018 年6 月至2021 年6 月山东中医药大学附属医院接受经皮冠状动脉造影的81 例患者进行的回顾性队列研究。纳入标准：（1）符合欧洲经皮心血管介入协会2020 年发布的《关于伴缺血的非阻塞性冠状动脉疾病的共识文件》[7]中伴缺血的非阻塞性冠状动脉疾病的诊断标准。（2）经皮冠状动脉造影显示无梗阻性狭窄（无阻塞性狭窄的定义是存在冠状动脉钙化、动脉粥样硬化、斑块等所造成的狭窄＜50%），血流储备分数（FFR）检查确定无功能性狭窄（FFR＞0.8），并接受冠状动脉IMR 检查。排除标准：（1）有严重的心律失常（包括频发性室上性心动过速、室性心动过速、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、二度Ⅱ型及以上房室传导阻滞等），起搏器植入；（2）过去12 个月内有心肌梗死病史或罪犯血管介入治疗，既往冠状动脉旁路移植术，严重肾功能不全（估算肾小球滤过率＜30 ml/min），严重左心室功能不全（左心室射血分数≤35%）；（3）严重的瓣膜性心脏病（中度及以上瓣膜狭窄/关闭不全）。本研究通过山东中医药大学附属医院人类研究伦理委员会审批[批件号：（2021）伦审第（042）号-KY]。

81 例患者均为慢性冠状动脉综合征患者（72 例为既往明确诊断，9 例为首次诊断）。合并高血压患者47 例（58.0%），合并糖尿病患者30 例（37.0%），合并高脂血症患者35 例（43.2%），合并吸烟患者52 例（64.2%），有缺血性心脏病家族史患者19 例（23.5%）。根据指南[7]，CMVD 定义为IMR ≥25。据此患者分为非CMVD 组（n=41）和CMVD 组（n=40）。

1.2 观察指标

收集患者的一般临床资料，包括性别、年龄、既往心血管危险因素病史（高血压、糖尿病、高脂血症病史等）、吸烟史、缺血性心脏病家族史、β受体阻滞剂服用史等；实验室检测资料包括：糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等；超声心动图检查指标包括左心室射血分数、左心室舒张功能情况、颈动脉内-中膜厚度、颈动脉Crouse 斑块评分等。

1.3 动态心电图指标

接受深圳博英公司BI9900 型12 导联动态心电图分析仪24 小时连续记录心电图数据，仪器自动计算心率变异性的时域分析指标和频域分析指标。既往研究发现在心率变异性各项指标中，全部窦性心搏RR 间期的标准差（SDNN）、低频（LF）与高频（HF）的比值（LF/HF）被认为是反映交感与副交感神经之间平衡状态的指标，因此本研究选取此两个指标研究自主神经系统与CMVD 的相关性。

1.4 IMR 检测

本研究使用IMR 评估患者是否存在CMVD。具体操作如下：患者在导管室中建立静脉通道，置入6 F 桡动脉鞘，所有患者给予普通肝素治疗（未使用糖蛋白Ⅱb Ⅲa 受体抑制剂的患者应用剂量为100 U/kg，使用糖蛋白Ⅱb Ⅲa 受体抑制剂的患者应用剂量为60～70 U/kg），首先测量FFR，简而言之，使用无侧孔的6 F 血管成形术引导导管接合左冠状动脉主干。压力-温度传感器导丝用于生理参数测量。导线的测量压力首先校正至与引导导管的测量压力相等，压力导丝被放置在动脉的2/3 处，距离病变至少3 cm。桡动脉鞘注射腺苷[140 μg/（kg·min）]诱导充血。记录病变近端动脉压（Pa）、远端动脉压（Pd）。充血时FFR 由平均Pd/Pa计算获得。纳入研究的患者均不存在冠状动脉功能性狭窄（FFR＜0.80），并且患者接受IMR 测定，通过在冠状动脉注射3 ml 室温生理盐水获得热稀释曲线，连续3 次计算平均充血通过时间（TmnH）。IMR的测量公式为[8]：IMR=Pa×TmnH×[Pd-Pw]/[Pa-Pw]，其中Pw 为冠状动脉楔压，是用来校正侧支循环对IMR 的影响。如上所述，纳入本研究的患者冠状动脉均不存在功能性狭窄和心外膜疾病，Pw 几乎可以忽略，因此IMR 的计算可以采用简化公式：IMR=Pd×TmnH。将FFR、IMR 等血管信息纳入研究（取三支主要血管中IMR 最大者）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。符合正态分布的连续性变量用均数±标准差（）表示，两组间比较采用独立样本Student’st检验。不符合正态分布的连续性变量用中位数（四分位数间距）表示，组间比较使用非参数秩和检验。计数资料以例（%）表示，两组间比较采用χ2检验。使用Pearson 相关性分析评估SDNN、LF/HF 与靶血管IMR 之间的相关性。采用Logistic 多因素回归分析研究CMVD 的预测因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较（表1）

表1 两组患者的基线资料比较[例(%)]

非CMVD 组的IMR 为18.22±4.52，CMVD 组的IMR 为44.01±14.45。CMVD 组患者中，女性、糖尿病、高血压以及吸烟的比例均高于非CMVD 组（P均＜0.05）。而两组间年龄以及高脂血症、应用β受体阻滞剂的比例差异无统计学意义（P均＞0.05）。两组患者的靶血管分布情况相似（P均＞0.05）。CMVD 组患者的糖化血红蛋白水平高于非CMVD 组（P=0.02），两组间总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平差异无统计学意义（P均＞0.05）。此外，两组的左心室射血分数、左心舒张功能障碍患者比例、颈动脉内-中膜厚度和颈动脉Crouse 斑块评分差异均无统计学意义（P均＞0.05）。CMVD 组的SDNN 显著低于非CMVD组[（101.15±24.53）ms vs.（133.78±29.68）ms，P＜0.01]，CMVD 组的SDNN 接近于其异常临界值（之前的研究表明SDNN的正常范围为SDNN≥100 ms[9]），CMVD 组的LF/HF 显著高于非CMVD 组（2.52±1.22 vs.2.00±0.93，P=0.03)。

2.2 IMR 与SDNN、LF/HF 的Pearson 相关性分析（图1）

图1 IMR 与SDNN、LF/HF 的相关性分析的散点图

Pearson 相关性分析表明，SDNN 与靶血管的IMR 呈负相关（r=-0.60，P＜0.001）。无论是在男性（r=-0.60，P＜0.001）还是女性（r=-0.58，P＜0.001）中都保持着负相关关系。LF/HF 与IMR 呈正相关（r=0.25，P=0.024）。SDNN 与年龄、糖化血红蛋白等传统心血管疾病危险因素之间均不存在线性相关（P均＞0.05）。

2.3 CMVD 的预测因素分析

通过对两组间差异有统计学意义（P＜0.05）的多项临床指标与微循环功能障碍进行了单因素Logistic回归分析，发现女性（OR=3.2，P=0.011）、高血压（OR=2.7，P=0.033）、吸烟史（OR=3.3，P=0.016）、糖化血红蛋白（OR=1.9，P=0.023）、缺血性心脏病家族史（OR=3.9，P=0.02）、LF/HF（OR=1.6，P=0.037）和SDNN＜100 ms（OR=4.6，P=0.003）均为CMVD 的预测因素。多因素Logistic 回归分析（表2）显示，女 性（OR=8.5，95% CI：2.1～33.6，P=0.002）、吸 烟（OR=7.5，95% CI：1.8～32.4，P=0.007）和SDNN＜100 ms（OR=4.6，95% CI：1.3～16.4，P=0.018）均为CMVD 的独立预测因素。

表2 Logistic 多因素回归分析CMVD 的预测因素

ROC 曲线分析（图2）显示，SDNN 能够较好地预测CMVD（AUC=0.802，95% CI：0.703～0.902，P＜0.0001），LF/HF 对CMVD 的预测能力较低（AUC=0.614，95% CI：0.488～0.740，P=0.077），LF/HF 联合SDNN 能够提高对CMVD 的预测能力（AUC=0.805，95% CI：0.708～0.902，P＜0.0001）。经DeLong's 检测后发现，SDNN 联合LF/HF 预测CMVD 的效能与单独使用SDNN 相比差异无统计学意义（P=0.865）。进一步分析表明，SDNN 预测CMVD 的最佳截止值为99.5 ms，灵敏度为82.9%，特异度为77.5%。

图2 ROC 曲线分析SDNN、LF/HF 以及SDNN 联合LF/HF 预测CMVD 的价值

3 讨论

在本研究队列中，我们发现大约一半的INOCA患者存在微循环功能异常，并且女性、高血压、糖尿病、吸烟史以及缺血性心脏病家族史等均与微循环功能具有相关性，这与既往的研究相一致[10-11]。此外，SDNN 与IMR 呈负相关，LF/HF 与IMR 呈正相关，多因素Logistic 回归分析表明SDNN、女性和吸烟都是CMVD 的独立危险因素。

自主神经系统与冠状动脉疾病（CAD）患者的预后显著相关，研究表明交感神经功能是缺血性心肌病患者发生心脏骤停时间的独立预测因子[12]。不仅限于梗死区域，心肌梗死患者的心脏非梗死区域以及非心肌梗死CAD 患者的心肌也会表现出交感神经的异常状态[13-15]。有趣的是，心肌梗死患者的微血管功能障碍也不仅限于梗死区域，在非梗死区域也发现了微血管舒张功能障碍的存在[16]。表明心脏的自主神经系统的功能与微循环功能可能存在着某些联系。心率变异性分析是一种无创的心血管自主神经调节的评估指标，SDNN 反映了交感与副交感神经对心率的协同调控，较低的SDNN 表明交感神经发挥相对主导作用，LF/HF 被认为是反映了自主神经系统的平衡状态[17]。IMR 作为一项有创冠状动脉微循环功能检测指标，已经被证明其能够准确地反映冠状动脉微血管的功能，并且IMR 异常是不良心血管事件的预测因子[18]。

在本研究中，我们发现存在CMVD 的INOCA患者的SDNN 接近异常临界水平，提示SDNN 异常可能与微循环功能异常相关。此外，我们发现SDNN 和LF/HF 在CMVD 组患者与非CMVD 组患者间均存在显著差异，且二者均与IMR 存在线性相关性，提示INOCA 患者的微循环功能的损伤可能是受到了异常的心脏自主神经系统的影响。我们通过单因素Logistic 回归分析发现微循环功能具有诸多的危险因素，在进一步的多因素Logistic 回归中我们确定了性别、吸烟、SDNN 为CMVD 的独立危险因素。ROC 分析发现，SDNN 对于CMVD 具有较高的预测价值，LF/HF 对CMVD 的预测效能一般，因此我们认为SDNN 可以独立作为CMVD 的预测指标。

荟萃分析表明，CMVD 患者的心血管事件风险增加2 倍以上，因此对冠心病患者进行基于微循环功能的分层管理是非常有必要的[19-20]。但现阶段对于CMVD 的改善与管理多限于药物治疗，因此如果能够找到一个CMVD 较好的预测指标，能够减少对患者不必要的有创操作[18]。本研究发现在INOCA患者中SDNN=99.5 ms 独立预测CMVD 的效能较高，并且女性和吸烟均为INOCA 患者存在CMVD 的独立预测因素，因此对于SDNN 异常且存在危险因素的INOCA 患者进行CMVD 的预防和管理是一个能够使患者受益的策略。

综上所述，我们的研究已经表明在INOCA 患者中心率变异性与微血管功能之间的联系。虽然不同于既往的研究，我们的研究队列中SDNN 与糖尿病病史和高脂血症病史占比不存在显著差异，这可能与本研究的样本量较小有关。尽管如此，我们发现心率变异性与微血管阻力显著相关，其中SDNN＜100 ms 是INOCA 患者存在CMVD 的独立预测因素，自主神经系统的异常可能是这种相关性的原因，未来的研究中有必要明确这种关系，这有助于CMVD 的发病机制的阐明，并确定心率变异性在调整INOCA 患者的管理策略以防止心血管事件发生中的作用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突