小于胎龄儿坏死性小肠结肠炎发病危险因素分析

黄 丹 蒋亚君 张忠垚 李禄全

重庆医科大学附属儿童医院新生儿科 儿科学重庆市重点实验室 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿童发育疾病研究教育部重点实验室（重庆 400014）

坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿期危重的肠道获得性炎症疾病，在早产儿人群中，NEC发病率为5.0%～12.0%[1-2]，病死率高达20.0%～30.0%，而对于需要外科手术治疗的患儿，其病死率甚至高达48.1%[3]，NEC 可导致远期的生长发育迟缓以及智能发育落后[4]。普遍认为NEC 的发病是由多因素所致，与感染状态、肠道微生态失衡、肠壁黏膜缺血缺氧、早产、低出生体重、不恰当的喂养等因素相关[5-6]。

小于胎龄（small for gestational age，SGA）儿是指出生体重低于同胎龄、同性别出生体重P10水平的新生儿[7]。SGA 儿发生NEC、新生儿窒息、脑损伤、呼吸窘迫综合征等的概率较高[8]。研究发现SGA儿患NEC 的风险是适于胎龄儿的2倍[9]。但目前对SGA发生儿NEC的特定危险因素少有报道。本研究回顾性分析了本院2008 年1 月至2021 年12 月收治的SGA 患儿的临床资料，探究SGA 患儿发生NEC的独立危险因素，为预防SGA患儿发生NEC提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为病例对照研究，选取2008 年1 月至2021 年12 月在重庆医科大学附属儿童医院新生儿科住院治疗的SGA 新生儿作为研究对象。将SGA新生儿中的NEC患儿归入NEC组。纳入标准：①入院日龄≤28 d；②符合SGA诊断者，SGA指出生体重小于同性别同胎龄出生体重P10水平[10]；③符合NEC分期Ⅱ期及以上者，NEC诊断标准参照佛蒙特牛津网络基于Bell分期修订的诊断标准[3]。排除标准：①一般资料缺失者；②住院时间＜48 h者；③存在严重先天畸形者；④匹配失败者。

参照NEC组患儿的一般情况，选择同期住院的未患NEC的SGA新生儿为对照组，按照1:2比例进行人工匹配。匹配标准：①孕周相差＜3 d；②出生体重相差＜200 g；③入院日期相差＜3个月。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 母孕期资料：母亲年龄、孕期抗生素及糖皮质激素暴露情况、妊娠高血压综合征、妊娠期胆汁淤积症、妊娠期糖尿病等；新生儿资料：胎龄、出生体重、性别、分娩方式、羊水粪染情况、胎膜早破（≥18 h）、宫内窘迫、1分钟及5分钟Apgar评分等；NEC发病前母乳喂养情况及是否使用益生菌等；NEC发病前合并疾病情况：新生儿败血症、新生儿呼吸窘迫综合征、贫血、红细胞增多症、呼吸衰竭、呼吸暂停、动脉导管未闭等。

1.2.2 相关定义 产前使用糖皮质激素：指母亲分娩前使用糖皮质激素，多为地塞米松或倍他米松。口服益生菌：指予以肠内活菌制剂，本院新生儿诊疗中心所选择的益生菌制剂多为双歧杆菌四联活菌片。

1.2.3 败血症诊断标准 依据《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》[11]。新生儿早发型败血症（early onset sepsis，EOS）：疑似诊断为3日龄内有下列任何一项，①异常临床表现，②母亲有绒毛膜羊膜炎，③早产胎膜早破≥18 h。如无异常临床表现，血培养阴性，间隔24 h的连续2次血非特异性检查＜2项阳性，则可排除败血症。临床诊断为有临床异常表现，同时满足下列条件中任何一项，①血液非特异性检查≥2 项阳性，②脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变，③血中检出致病菌DNA。确定诊断为有临床表现，血培养或脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性。新生儿晚发型败血症（late onset sepsis，LOS）：临床诊断和确定诊断均为＞3日龄，其余条件分别同新生儿EOS。本研究纳入临床诊断及确定诊断患儿。

1.2.4 其他疾病诊断标准 新生儿呼吸窘迫综合征指由于肺泡表面活性物质缺乏所致的双肺广泛肺泡萎陷损伤渗出的急性呼吸衰竭[12]。贫血诊断参考《实用新生儿学》（第五版）标准[12]：日龄≥14 d者，静脉血Hb≤115 g/L；日龄＜14 d者，静脉血Hb≤130 g/L 或外周血Hb≤145 g/L。红细胞增多症定义为静脉血红细胞比容（Hct）≥0.65[12]。呼吸衰竭现无统一的诊断标准，参照《实用新生儿学》（第五版）[12]，依据临床表现及实验室检查结果进行诊断。临床表现包括：吸气性凹陷、呻吟、中心性发绀、难治性呼吸暂停、活动减少和呼吸频率＞60次/min。实验室指标包括：①PaCO2＞60 mmHg；②在FiO2为100%时，PaO2＜50mmHg或氧饱和度＜80%；③动脉血pH 值＜7.2。同时将需要接受机械通气的患儿也定义为呼吸衰竭。呼吸暂停指呼吸运动停止时间＞20 s，伴有心率减慢＜100次/min或出现青紫、血氧饱和度降低[12]。动脉导管未闭为心脏超声明确提示心脏结构异常。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。非正态分布计量资料以M（P25～P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法检验。采用条件logistic回归分析SGA新生儿发生NEC的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入SGA新生儿5 365例，其中诊断NECⅡ期或以上的共147例，总体发生率为2.7%。符合排除标准7例，其中合并有严重先天性疾病者1例，住院时间＜48 h 者4 例，临床资料不完整者2 例，最终140 例患儿纳入NEC 组。对照组按1:2 匹配共选取280例。研究流程见图1。

图1 研究流程图

NEC 组和对照组之间性别、出生体重、胎龄、母乳喂养率、母亲年龄、分娩方式、母孕期抗生素暴露等因素间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 NEC组与对照组之间母孕期、产时情况，合并症及治疗比较

NEC 组贫血、新生儿败血症、病死或放弃治疗比例高于对照组，住院时间长于对照组，产前使用糖皮质激素、口服益生菌比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 NEC组与对照组临床资料比较

2.3 条件logistic回归分析NEC发生的影响因素

将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入条件logistic 回归分析，结果发现，败血症、贫血为SGA 新生儿患NEC的独立危险因素（P＜0.05），而产前糖皮质激素暴露、口服益生菌则是其独立保护因素（P＜0.05）。见表2。

表2 条件logistic回归分析NEC发生的影响因素

3 讨论

NEC是新生儿期危重的肠道疾病，死亡率较高，存活的患儿远期也有可能发生严重的并发症，影响预后及生活质量[6,13-14]。本研究发现SGA新生儿发生NEC 后病死率、住院时间显著高于对照组，提示NEC患儿预后更差、住院时间更长及住院费用更多。研究发现NEC在SGA新生儿中的发病率更高[9,15-16]，因此探究SGA 新生儿这一特殊群体发生NEC 的高危因素，对指导临床早期干预有积极意义。

本研究发现新生儿败血症是SGA 新生儿发生NEC 的危险因素。感染及其所诱导的炎症反应是NEC发病机制的重要一环。在败血症及其他重症感染状态下，除细菌对于肠上皮细胞的直接破坏外，其所产生的内毒素等产物也可引起肠道坏死[17]。同时，严重感染时机体处于炎症激活状态，产生多种炎症递质，包括血小板活化因子、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素等，这些物质都可直接或间接导致肠黏膜的损伤，参与NEC 的发生发展[17-18]。除此之外，感染可导致肠道血管收缩，肠道缺血缺氧，代谢产物堆积，容易诱发NEC[19-20]。

本研究发现贫血是SGA 新生儿发生NEC 的高危因素，与其他研究报道一致[21-22]。贫血时机体全身各器官系统血流灌注受到影响，肠道血供不足，处于相对缺氧的状态，从而使肠黏膜受损[21-22]。同时肠壁在氧供应不足状态下可诱导局部炎症反应，进而产生过量自由基诱导“再灌注损伤”，也是发生NEC的重要机制之一[22]。除此之外，SGA新生儿为发育不成熟的特殊群体，肠道的屏障功能发育不全，对于缺血缺氧的耐受性较正常新生儿差，也增加了罹患NEC的风险。

本研究发现口服益生菌可减少NEC的发生，其他研究也有类似发现[23-24]。肠道微生态失衡与肠道微生物不正常的定植是发生NEC的重要因素之一。新生儿肠道菌群的定植过程受到多种因素的影响，如分娩方式、喂养方式、开始喂养时间、母体或新生儿本身抗生素的使用等。以上各种因素均可导致肠黏膜屏障、肠道微生物群和黏膜免疫三者之间平衡被打破，进一步诱发肠黏膜损伤[25]。早期口服益生菌利于肠道正常菌群的建立，能够促进菌群多样化，进一步促进肠道黏膜屏障的发育以减少NEC 的发生[26]。同时，也有研究认为口服益生菌预防NEC仍存在争议[27]，因此益生菌的预防作用尚待进一步研究。

本研究发现产前糖皮质激素暴露可减少SGA新生儿发生NEC的风险。临床队列研究及系统评价均提示产前使用糖皮质激素可以减少NEC的发生[28-29]。动物实验表明促炎因子白介素-1 β 及白介素-8 在NEC发病中扮演了重要角色，糖皮质激素可显著抑制两者的促炎作用，并促进肠道发育成熟，从而降低NEC的发生率[30]。大量研究表明母乳喂养可显著降低NEC的发生率[31-32]。本研究中母乳喂养比例在两组中差异无显著性，并未体现出母乳喂养可降低NEC发生的保护作用，这可能与本研究样本量不大有关系。

本研究存在一定的局限性。本研究系单中心的回顾性研究；同时由于两组患儿的母乳喂养率均较低，对于结果分析存在一定影响；本研究中的产前抗生素使用情况为询问家长所得，可能存在一定偏差。

综上所述，败血症、贫血是导致SGA 新生儿发生NEC的危险因素，口服益生菌及产前使用糖皮质激素则会降低SGA新生儿发生NEC的风险。在临床工作中，对于存在败血症、贫血的SGA新生儿，需高度警惕NEC的发生。早期口服益生菌则可能有预防作用。