经支气管镜局部灌注两性霉素B联合氩气刀治疗肺根霉病1例

杨志朋 刘纯 刘彩虹 刘建明 谢丽华

(中南大学湘雅三医院呼吸与危重症医学科，长沙 410013)

1 临床资料

患者，男，13岁，因“外周干细胞移植后发热、咳嗽、气促20 d”于2021年2月28日入院。患者2个月前确诊为肝炎相关重型再生障碍性贫血合并嗜血细胞综合征，于2月5日及6日行“同胞干细胞移植术”，入院前20 d患者出现发热，最高体温40度，伴咳嗽、咳痰，先后给予抗细菌，抗真菌治疗，具体用药不详，1周前予异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺诊断性抗结核治疗，治疗无效，逐渐出现气促，给予气管插管后，症状仍进行性加重， 2月23日行经支气管镜肺泡灌洗术，留取标本送二代基因测序，结果回报为小孢根菌感染(见图1)。因治疗无效，病情加重，外院气管插管后转入我院MICU。患者发病以来精神体力差，食欲睡眠差、大小便正常，体重无明显变化。患者否认过敏史、否认吸烟史、否认饮酒史。

图1 NGS结果Fig.1 NGS results

体格检查 体温38.0℃，脉率118次/分钟，呼吸频率28次/分钟，血压177/78 mmHg。慢性病容，被动体位，气管插管固定在位，右下肺呼吸音较低，两肺可闻及少量湿性啰音，脾肋下2 cm。

CT检查 入院时外院肺部CT(2021年2月23日)示：双肺感染、胸腔积液。2021年3月2日复查胸部CT示：双肺感染性病变、部分实变，伴双侧胸腔积液，双下肺部分膨胀不全(见图2、3)。

图2、3 3月1日CT：双肺感染性病变、部分实变，双侧胸腔积液，双下肺部分膨胀不全 图4、5 病理结果 图6、7 3月29日CT：双上肺病变较前明显吸收好转，右下肺实变灶较前进展 图8、9 11月22日CT：右下肺实变灶较前明显缩小，右肺下叶空洞形成Fig.2、3 March 1 CT: Infectious lesions and partial consolidation of both lungs, bilateral pleural effusions, and partial underinflation of both lower lungs Fig.4、5 Pathological results Fig.6、7 March 29 CT: The lesions in both upper lungs were significantly better absorbed than before, and the solid lesions in the right lower lung were more progressive than before Fig.8、9 November 22 CT: The solid lesion in the right lower lung was significantly smaller than before, and a cavity was formed in the lower lobe of the right lung

入院诊断 重症肺炎(根霉)，I型呼衰，肝炎相关性再生障碍性贫血，外周干细胞移植后。

实验室检查 血白细胞为8.26×109/L，C反应蛋白64.21 mg/L，中性粒细胞7.37×109/L， B细胞绝对数10细胞/μL，CD4+T细胞绝对数33细胞/μL，CD8+T细胞绝对数56细胞/μL。细菌/真菌培养及鉴定为根霉。

病理 根霉感染(见图4、5)。

治疗 入院后予泊沙康唑联合两性霉素B静滴及雾化抗真菌，哌拉西林抗细菌治疗，恩替卡韦抗乙肝病毒治疗。支气管镜检查示：气管、支气管可见大量坏死物堵塞管腔(见图10～13)，3月2日—3月18日先后9次在支气管镜下于右主支气管、左下基底段予两性霉素B 5 mg局部灌注给药，3月10日由MICU转入血液内科，继续维持之前药物治疗。3月20日复查胸部CT示双肺感染性病变较前吸收；右下肺大片实变病变，真菌球形成。3月29日复查CT：双上肺病变较前明显吸收好转，右下肺实变灶较前进展(见图6、7)。复查支气管镜右下叶后基底段可见一真菌球填塞管腔，质硬氩等离子体凝固术(见图13)，予APC(argon plasma coagulation)消融真菌球，并继续每周1次镜下规律注射两性霉素B 10 mg联合APC消融治疗(见图14)。于4月20日步行出院，出院后继续每周定期行支气管镜灌注药。

图10 气管中下段右侧壁可见一处溃疡形成，表面附着大块坏死物，周围黏膜充血水肿 图11 右肺右主支气管开口黏膜部分坏死物附着，右下叶基底段部分坏死 图12 左肺左下基底段开口见黄色坏死物部分阻塞官腔 图13 镜下可见真菌球 图14 镜下注药联合APC消融真菌球 图15 APC治疗后可见右下肺后基底段残留空洞，洞壁光滑Fig.10 An ulcer formation was seen in the right wall of the lower and middle trachea, with a large necrotic mass adhering to the surface and surrounding mucous membrane congestion and edema Fig.11 Partial mucosal attachment of necrotic material to the right main bronchial opening of the right lung and partial necrosis of the basal segment of the right lower lobe Fig.12 Yellow necrotic material partially obstructing the organ cavity was seen in the opening of the left lower basal segment of the left lung Fig.13 Microscopically visible fungal balls Fig.14 Microscopic drug injection combined with APC ablation of fungal balls Fig.15 A residual cavity in the posterior basal segment of the right lower lung with smooth walls was seen after APC treatment

4月17日复查胸部CT示右下肺实变病灶范围较前稍缩小，余双肺炎症基本吸收。2021年11月22日肺部CT示右下肺实变灶范围较前进一步缩小，右肺下叶空洞形成(见图8、9)，复查支气管镜示气管及支气管黏膜散在疤痕样改变，右下叶后基底段残留空洞，洞壁光滑(见图15)。

2 讨 论

本例患者确诊为肝炎相关重型再生障碍性贫血合并嗜血细胞综合征后行同胞外周血干细胞移植术，移植后患者反复发热、咳嗽、气促。胸部CT示：双肺感染性病变、部分实变。病理及二代基因测序证实为小孢根霉感染。确诊为肺根霉病。治疗上静脉抗真菌药物的同时给予纤维支气管镜局部灌注两性霉素B，同时APC消融真菌球，后病灶明显缩小，经过16次的纤维支气管镜灌注两性霉素B和2次APC消融真菌球，取得非常好的疗效。

肺根霉病是一种机会性真菌感染疾病，主要危险因素有免疫抑制状态、糖尿病等[1-2]。根霉病病原菌特点是丝状菌丝体[3]，其临床表现严重，容易导致坏死物质脱落阻塞气道引发窒息和大量咯血，预后较差。

两性霉素B是一种多烯抗生素，用于治疗全身性真菌病[4]。该药物发挥作用主要是与细胞膜上脂质结合为二聚体和小分子聚集物，直接或间接影响膜的通透性[4]。其主要针对酵母菌和霉菌[5]。通过静脉用药，常规的治疗剂量在肺部达到有效浓度后对肺部真菌有抑制作用，患者双肺弥漫性感染病灶，且存在空洞性病变，真菌球形成，常规治疗难以在空洞内达有效血药浓度[6]。有文献报道可局部使用抗真菌药物，且应尽可能使药物在肺组织存留更长时间，以免真菌耐药[7]，目前已有支气管镜局部灌注两性霉素B成功治疗肺曲霉病的病例报道[8-9]。本病例中，定期予支气管镜下灌注两性霉素B，在治疗过程中，开始几次右下叶真菌球变化不大，故联合APC消融，后真菌球明显缩小。氩等离子体凝固术(APC)是一种非接触式的电凝固技术。通过热效应使组织干燥挛缩、凝固和失活，达到凝切病灶和止血功能。根霉易侵袭血管，冷冻清除坏死物可导致大咯血，但该技术相对安全，出血风险小[8，10]。

经过上述治疗，最终获得了较好的疗效，同时我们发现局部药物剂量的选择，如何让药物在局部保留更长时间，给药频次等仍值得进一步在实践中探讨。纤维支气管镜注药联合APC消融的报道很少。综上所述，对于肺部严重真菌感染患者，通过纤维支气管镜注药联合APC消融可能是一个有效、安全的治疗方式。