糖尿病酮症酸中毒合并鼻-眼-脑曲霉感染1例

李博志 曹霞 郭宏伟 胡怀强 曹秉振

(1.中国人民解放军陆军第八十集团军医院，潍坊 261021; 2.中国人民解放军总医院第一医学中心神经内科学部，北京 100853； 3.中国人民解放军联勤保障部队第九六○医院神经内科，济南 250031)

1 病例资料

患者,男，24岁,因“头痛、流涕3 d，加重伴全身乏力、腹痛1 d”入神经内科重症监护室。入院前3 d患者出现头痛，表现为眶周胀痛，伴流涕，入院前1 d症状加重，伴全身乏力、腹部绞痛，在当地头孢类药物抗炎治疗1 d症状无缓解而收入院。发病以来，伴低热、精神差、大小便正常。既往明显口渴消瘦1年余，近1年体重下降约20 kg，未行诊治。鼻炎史不明。其舅与外祖母患糖尿病。无业，居住环境无霉变。查体：体温37.5℃，呼吸在30～40次/分，脉搏80次/分，体型削瘦，表情淡漠，嗜睡。淋巴结未扪及，呼吸急促，听诊双肺呼吸音粗。余头面部及心肺腹未查见明显异常。神经系统专科查体：言语欠清晰，反应迟钝，理解力减退，四肢腱反射均减弱，共济运动无法查，颈项强直，頦胸3横指。实验室检查：白细胞数：15.27×109/L，中性粒细胞百分比：82.8%。血生化正常、C反应蛋白正常、结核杆菌阴性、葡萄糖34.05 mmol/L，血酮体5.60 mmol/L，尿糖 ++++，尿酮体 ++++。入院初步诊断：糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、颅内感染待排、电解质紊乱、肾功能异常。

入院后给予患者胰岛素、头孢曲松、利巴韦林，患者精神症状消失。第2 天患者右眼肿胀并眼睑下垂，直接间接对光反射欠灵敏。颅脑磁共振提示:鼻窦炎、右眼球后软组织炎症(见图1)。肌电图提示周围神经病变。腰穿脑脊液白细胞：10×106/L，葡萄糖9.06 mmol/L，细菌真菌涂片、培养未见异常。眼科会诊考虑球后蜂窝织炎，加用左氧氟沙星抗感染。第4天转入内分泌科，查糖化血红蛋白19.7%，胰腺相关抗体阴性。空腹胰岛素11.10 μIU/mL，C肽测定0.62 ng/mL。修正诊断：糖尿病酮症酸中毒、副鼻窦炎、球后蜂窝织炎(右眼)、肾功能异常。第4天中午出现左侧肢体无力伴左手拇指不自主震颤，行颅内磁共振:急性多发性脑梗塞(见图2),遂再次入神经内科。查体：右眼各向活动受限，对光反射消失。左上肢肌力0级，左下肢肌力Ⅳ级，脑膜刺激征阳性。经验性调整为头孢曲松、左氧氟沙星、氟康唑联合抗感染治疗。血真菌学相关检测，1,3-β-D 葡聚糖检测(G实验)162.30 pg/mL(参考值<10 pg/mL)，半乳甘露聚糖抗原检测(GM实验)0.27 (参考值<0.8)。于耳鼻喉科钳取鼻窦局部感染组织进行病理学检查：过碘酸希夫(PAS)染色 +，真菌感染(见图3)，考虑曲霉感染。复查的脑脊液真菌涂片培养此时仍均阴性，钳取鼻窦组织未进行真菌培养。综合患者病程变化，最终诊断鼻-眼-脑型曲霉感染。根据病理结果改用盐酸米诺环素+卡泊芬净抗感染治疗并拟择期手术。治疗期间左侧肢体肌力逐渐好转。病情未明显进展。入院第21 天颅脑磁共振平扫加强化提示颅内病变包裹(见图4)遂拟定手术治疗,患者家属放弃治疗并出院。出院后治疗上尚能维持胰岛素注射，未再应用抗真菌等药物，未再于我院复诊。出院第6个月时电话随访患者偏瘫卧床，左侧肢体可在水平面活动，右眼视力有光感，整体症状未有明显变化。后于其他专科医院行开颅手术, 具体治疗不详，术后1年病情未再进展。目前患者已失联。

图1 患者入院后第1次头颅MRI(入院第2天):右侧额窦、右眼软组织、右额叶异常信号(图A箭头所示)；右侧额窦、蝶窦、筛窦、上颌窦长T2黏膜增厚，信号增强(图B，C箭头所示)，右眼周围及球后软组织长T2信号。右眼内直肌高信号 图2 患者入院后第2次头颅MRI(入院第4天):DWI像可见多处急性梗死灶(图A箭头所示)，T2像提示眶周软组织异常信号(图B绿色绿头所示)，右眼视神经相对清晰，未见明显累及(图B蓝色箭头所示)。鼻窦CT(2014-10-10):副鼻窦炎伴部分窦腔积液，右侧上颌窦开口比闭塞，左侧上颌窦囊肿，左侧下鼻甲肥大。但未见明显骨质破坏Fig.1 The first head MRI (on the second day of admission) : abnormal signals in the right frontal sinus, soft tissue of the right eye, and right frontal lobe (as shown by arrows in figure A); The long T2 mucosa of the right frontal sinus, sphenoid sinus, ethmoid sinus, and maxillary sinus was thickened and the signal was enhanced, indicating mucosal thickening (as shown by arrows in figure B and C). The long T2 signal of the soft tissues around the right eye and retrobulbar was enhanced, high signal intensity in the rectus muscle of the right eye (arrows in figures B and C) Fig.2 The second head MRI (on the 4th day of admission): DWI image showed multiple acute infarcts (arrows in figure A), T2 image showed abnormal signals of periorbital soft tissue (green head in figure B), and the optic nerve in the right eye was relatively clear without obvious involvement (blue arrow in figure B). Sinus CT: paranasal sinusitis with partial sinus effusion, right maxillary sinus occlusion, left maxillary sinus cyst, and left inferior turbinate hypertrophy. But no obvious bone destruction was observed

图3 苏木精-伊红染色(HE染色×20)：可见鼻黏膜广泛炎性细胞侵润并坏死，并可见菌丝。过碘酸雪夫染色(PAS染色×40)：菌丝呈锐角分支，并侵润黏膜下Fig.3 Hematoxylin and eosin staining showed extensive inflammatory cell invasion and necrosis in the nasal mucosa, and hyphae were observed. Periodate Schiff staining showed that the hyphae branched at an acute angle and invaded the submucosa

图4 患者入院后第3次头颅MRI及增强(入院第21天):脑脓肿形成包裹，DWI包裹内及周围异常信号(图A箭头所示)，增强脓肿周围高信号(图B箭头所示)Fig.4 The third head MRI and enhancement (21 days after admission): brain abscess formation was wrapped, abnormal signals in and around DWI were wrapped (arrows in figure A), and hyperintensity around abscess was enhanced (arrows in figure B)

2 讨 论

该例患者病史有以下特点：发病症状不典型，初始症状表现为急腹症以及感染样神经系统症状，之后症状爆发样进展，这样的糖尿病并发感染临床少见。患者血糖、酮体、糖化血红蛋白均高，胰腺相关抗体均阴性，空腹胰岛素释放正常，肌电图提示糖尿病周围神经病变，有家族史，这些均支持2型糖尿病诊断[1]。糖尿病属于诱发真菌感染最常见基础疾病之一，高糖及酸性环境有利于真菌的生长繁殖，但出现爆发样真菌感染病变还是很少见的[2-4]，回顾患者的病史，不排除急性酮症酸中毒对曲霉爆发样侵袭有直接相关性。

该患者最后诊断为急性爆发型鼻-眼-脑型曲霉感染,该病具有一定的特点。目前相关临床研究将鼻-眼-脑型真菌感染归类于侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎(vasive fungal rhinosinusit，IFRS)中的急性侵袭型，临床特点为发病急骤，病情发展迅速，发病时间一般少于4周，其中病程在1周左右的急性型称为急性爆发型[4-5]。另有研究表明，糖尿病诱发的IFRS中毛霉发病率远高于曲霉，而且急性爆发型中绝大多数为毛霉感染，因为毛霉分解纤维素的能力强，容易侵犯血管，形成血栓，浸润、血栓形成和坏死是毛霉病的特征性改变。而曲霉虽然也产生淀粉酶、蛋白酶和磷酸二酯酶等，但其侵袭能力则远比毛霉侵袭性弱,因此出现曲霉的急性爆发型IFRS是很少见的[4]。从该患者的病程和影像学资料来看，曲霉经过侵蚀血管和骨质进行播散，这在相关研究中也是经过证实的[6-7]。因此我们需要警惕糖尿病基础上的曲霉感染。副鼻窦是曲霉感染的最常见隐匿感染部位，糖尿病对免疫功能影响有限，但在酮症酸中毒时往往会造成免疫功能紊乱，从而导致曲霉急性播散。从预防和治疗的角度，对糖尿病酮症酸中毒引起的真菌播散性感染需有足够的重视。

诊断需要结合病史、病原学、影像学、免疫学检测等综合判定，实现路径并不困难，但困难在于准确把握病情并及时选择相关检查,同时要对检查结果有着客观的评判。其中,真菌抗原检测常规技术G试验、GM试验对真菌早期诊断真菌感染具有重要的辅助作用，G试验和GM试验联合检测可以显著提高侵袭性真菌诊断的特异性和敏感性，对真菌感染诊断具有重要参考价值[8-10]，同时该检测因为是无创的，所以在临床上排除真菌感染时常作为临床医生的首选。该病例中患者G试验结果阳性,提示真菌感染可能,为该病的最终诊断提供了有意义的指导，但是G试验和GM试验未在入院初进行实属遗憾。在真菌感染性诊断中，病理检查对确诊具有不可替代的作用。鼻窦局部穿刺取黏膜及分泌物或支气管肺泡灌洗等处置，获取病变组织进行病理检测以及分泌物培养，对明确诊治具有重要意义，在怀疑真菌感染可能时，应及早进行。

治疗上，糖尿病基础病变患者需注意首先控制患者高糖、酸性环境，治疗感染并发症时，需要对药物进行认真选择。重症患者侵袭性真菌治疗指南中指出，以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类药物既可用于经验性治疗也适用于目标性治疗。其在肝脏代谢，因此对于肾功能异常而肝功能正常的患者，是较好的选择[10]。以该患者为例，其已出现糖尿病肾功能损害，同时属于急性重症患者，考虑到大部分抗真菌药物有肾毒性，此时采用足量卡泊芬净抗菌控制病情是较好的选择。治疗结果提示这个选择是合适的，治疗后期监控肝肾功亦未受明显影响。外科治疗方面，虽然手术切除病灶可以明显改善预后，但在感染急性期手术风险大，易形成播散。后期抗真菌治疗颅内病变形成包裹后可择期手术。

虽然该病致死率高达60%～85%[12-13]，但我们在明确诊断后及时给予针对性治疗，取得了较理想的疗效。回顾诊断该病例的经验教训：①患者早期感染症状明显，且磁共振提示鼻窦、球后的感染灶，此时结合患者糖尿病病变，在排除细菌感染同时，应该及早考虑真菌感染可能；②在早期影像学提示鼻窦、眼球球后感染时，应请耳鼻喉科行相关检查，鼻窦局部感染组织仅做了病理检查，未行真菌培养，病原诊断上留有遗憾。总之，早发现早诊断早治疗是非常必要的诊治原则，而达成这一目的，一方面要加强各专科医生全科医学知识储备，也需要增加对少见罕见病例的了解和学习，故提供此病例与大家分享。