阳和益肺汤辅助治疗对肺纤维化患者血清TGF-β，TNF-α 水平的影响

李 磊，夏宏盛

肺纤维化（Plumonary Fibrosis，PF）是以纤维细胞增殖及大量肺泡间质炎性细胞浸润为特征的一大类肺疾病的终末期改变，最终患者因呼吸衰竭而死亡，临床主要表现为干咳、运动型呼吸困难，平均生存时间3 ~ 5 年［1］。 因PF 病因尚不明确，暂无特效治疗药物。 临床上多采取长期氧疗联合糖皮质激素或细胞毒性药物治疗，可取得较好得疗效，但长期使用患者易产生耐药性， 加之不良反应较多，综合效果不够理想［2］。 研究发现，中医药从整体出发，具有多物质、多作用靶点等优势，且针对性强、不良反应小，为PF 的治疗开辟了新的道路［3］。PF 属中医“肺瘘”范畴，多为阳化气不足，阴寒内盛太过，导致阴阳失衡，痰湿闭阻于肺络，治疗当以温阳化气为基本原则，既往研究表明，阳和汤治疗PF 可取得一定疗效［4］。 本研究采用阳和益肺汤辅助治疗PF，探讨其对患者血清转化生长因子-β（Transforming growth factor -β，TGF-β）、 肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平的影响，以明确阳和益肺汤治疗该病的合理性。

1 对象与方法

1.1对象 选取2021 年1 月~ 12 月于中国中医科学院广安门医院治疗的120 例PF 患者为研究对象。纳入标准：符合《2011 年特发性肺纤维化诊断和治疗循证新指南解读》中相关标准，以高分辨率CT作为诊断关键，符合以下特征：（1）异常网状影，蜂窝样改变伴或不伴牵拉性支气管扩张，以胸膜下肺基底部分布为主，无不符合普通型间质性肺炎中任何一项［5］；（2）45 ~ 75 岁；（3）入组前1 个月内未采用其他药物治疗者；（4） 患者及其家属均对本研究知情同意且自愿签署知情同意书，经本院伦理委员会审批。 排除标准：（1）合并重要脏器功能障碍者；（2）合并精神类疾患者；（3）有明确尘肺、矽肺等职业病史者；（4）对本研究所用药物过敏者。 依据随机数表法将其分为中药组和对照组，各60 例。 中药组男32 例， 女28 例； 年龄48 ~ 75 岁， 平均年龄（61.16 ± 6.84）岁；病程1 ~ 2 年，平均（0.84 ± 0.09）年。对照组男33 例，女27 例；年龄45 ~ 70 岁，平均年龄（60.57 ± 6.20）岁；病程0.5 ~ 2 年，平均（0.82 ±0.10）年。 两组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2方法 所有患者入组后均给予吸氧、化痰、平喘、抗感染，控制继发感染等治疗，同时嘱患者注意休息，清淡、低脂饮食，忌食辛辣、油腻食物。

对照组给予醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格：5 mg/片）口服治疗，15 mg/次，3 次/d， 症状减轻后每隔2 d 减量至5 mg/d 维持治疗，若减量过程中病情反复，需重新加大剂量控制病情；N-乙酰半胱氨酸胶囊（广东人人康药业有限公司， 国药准字H20000519，规格：0.2 g/粒）口服治疗，0.2 g/次，3 次/d。

中药组在对照组的基础上联合阳和益肺汤进行治疗， 两组醋酸泼尼松片及N-乙酰半胱氨酸胶囊总用量保持一致。 方药组成：麻黄、五味子、白芥子各6 g，葶苈子、炒白术、熟地黄各15 g，太子参、怀山药各20 g，当归、巴戟天各10 g，水煎服去渣留汁400 ml，每日1 剂，分早晚两次每次200 ml 饭后温服。 两组患者维持用药3 个月。

1.3观察指标

1.3.1中医证候积分 两组患者治疗前后参照文献［6］有关标准将喘息、咳嗽、咯痰、Velcro 啰音等症状进行量化分级，轻、中、重分别计为1 分、2 分、3 分。

1.3.2肺功能指标 利用Vmax 26 肺功能仪（瑞士Sensor Medics 公司）测定两组患者治疗前后肺功能相关指标，包括第1 秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、及FEV1/FVC 值。

1.3.3血清TGF-β、TNF-α 水平 采集所有患者治疗前、治疗结束后晨起空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心15 min，留取血清待检。 采用酶联免疫吸附法检测两组血清的TGF-β、TNF-α 水平。 所有操作均严格按照试剂盒 （南京建成生物研究所有限公司）要求进行。

1.3.4不良反应 观察对比两组过程中不良反应，治疗前后进行血、尿常规、肝肾功能检查。

1.4临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》进行临床综合疗效评价［6］。 显效：临床症状（喘息、咳嗽、进行性呼吸困难）消失，日常生活恢复正常，肺部Velcro 啰音消失，肺通气功能恢复正常或改善30%及以上；有效：临床症状减轻但仍存在，肺部可闻及少量Velcro 啰音，肺通气功能改善低于30%；无效：临床症状及肺部Velcro 啰音均未改善甚至加重。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5统计学处理 采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计数资料采用（%）表示，采用χ2检验；符合正态分布且方差齐的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t检验； 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者临床疗效比较 中药组显效33 例（55.00%）、有效22 例（36.67%）、无效5 例（8.33%），总 有 效55 例 （91.67% ）； 对 照 组 显 效22 例（36.67%）、 有 效22 例 （36.67%）、 无 效16 例（26.67%），总有效率44 例（73.33%）。 中药组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2＝6.982，P＜0.05）。

2.2两组患者治疗前后中医证候积分对比 治疗后，两组患者喘息、咳嗽、咯痰、Velcro 啰音症状积分及总积分均下降，且中药组均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组肺纤维化患者治疗前后中医证候积分对比（分，± s）

表1 两组肺纤维化患者治疗前后中医证候积分对比（分，± s）

注：与治疗前比较，aP ＜0.05

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2.3两组患者治疗前后肺功能指标对比 治疗前，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC 等比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC 均升高，且中药组均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组肺纤维化患者治疗前后肺功能指标对比（± s）

表2 两组肺纤维化患者治疗前后肺功能指标对比（± s）

注：与治疗前比较，aP ＜0.05

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2.4两组患者治疗前后血清TGF-β、TNF-α 水平对比 治疗前， 两组患者血清中TGF-β、TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组患者血清中TGF-β、TNF-α 水平均下降， 且中药组均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组肺纤维化患者治疗前后血清TGF-β、TNF-α 水平对比（pg/mL，± s）

表3 两组肺纤维化患者治疗前后血清TGF-β、TNF-α 水平对比（pg/mL，± s）

注：与治疗前比较，aP ＜0.05

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2.5两组不良反应情况对比 两组治疗过程中均为出现严重不良反应，且治疗前后血尿常规、肝肾功能检查均未出现明显异常。

3 讨论

PF 是在炎症损伤、 修复过程中形成的病理改变，发病率逐年增加，且预后较差，严重影响患者身心健康［7］。该病将导致患者因呼吸衰竭死亡，临床上治疗多以糖皮质激素类、 免疫抑制剂等药物治疗，长期使用易产生耐药性，且其复发率及不良反应较大，导致治疗效果不够理想［8］。 中医认为PF 患者以肺肾亏虚为本，痰瘀阻络为标，属本虚标实之证，治疗当以补肺益肾、化痰祛瘀、通络平喘为原则［9］。 韩欣等［10］研究显示，益肺散结方可抑制PF 大鼠PI3K/Akt/mTOR 信号通路表达，缓解肺纤维化进程。 本研究通过阳和益肺汤治疗PF，结果显示中药组治疗总有效率为91.67%，显著高于对照组的73.33%；且治疗后两组患者咳嗽、喘息、咯痰、Velcro 啰音症状积分及总积分均下降，中药组均低于对照组；这与刘洋等［11］研究结果相一致，表明阳和益肺汤治疗PF效果显著，可显著改善患者临床症状，降低中医症侯积分。 分析原因，阳和益肺汤汤方中麻黄升发阳气、宣肺平喘，为治咳喘之要药，反佐熟地黄，使之补而不腻；五味子滋肾敛肺、收涩津液，与麻黄配伍，一宣一敛，共同发挥去除痰邪之功效。 白芥子可温肺利气、散结通络；葶苈子泻肺平喘、行气消肿，为肺科良药，且可佐治温药之燥；太子参补气益肺；巴戟天补肾助阳、祛风除湿，与熟地黄配伍可补肾填精；太子参炒白术、怀山药燥湿利水、止汗，可补脾胃；诸药联用，共奏宣肺化痰、温肾纳气之功效。

本研究结果还显示，治疗后，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC 均升高，且中药组均高于对照组；这与矫翠婷等［12］研究结果相一致，表明阳和益肺汤治疗PF 可改善患者肺功能障碍。 这是因为阳和益肺汤中麻黄所含麻黄碱可间接发挥肾上腺素作用，阻止过敏介质释放［13］；所含黄芪甲苷可降低血管内皮细胞生长因子受体2 的表达，起到对肺组织上皮细胞的保护作用，进而抑制肺纤维化进展［14］；巴戟天中环烯醚萜苷类成分具有肾上腺素样作用［15］；太子参乙酸乙酯提取物和太子参粗多糖提取物可抵御外界有害气体对机体的伤害，促进受损呼吸道组织修复［16］；当归具有较强的抗自由基作用，可减轻肺间质纤维化［17］。

TNF-α 是一种促炎因子，参与机体免疫反应及炎症反应，可诱导白细胞、内皮细胞产生黏附分子，进而促进白细胞对毛细血管内皮的黏附；既往研究表明TNF-α 异常表达与肺组织损伤及肺纤维化形成密切相关［18］；TGF-β 是一种调节细胞生长、分化的因子，通过多种途径参与纤维化过程；因此监测患者血清中二者水平可反应病情。 本研究结果显示治疗后， 两组患者血清中TGF-β、TNF-α 水平均下降，且中药组均低于对照组；这与陈星等［19］研究结果相符合，表明阳和益肺汤可降低患者炎性因子水平。这可能是与TGF-β、TNF-α 的调节作用有关。两组治疗过程中均未出现严重不良反应，且治疗前后血尿常规、肝肾功能检查均未出现明显异常。

综上所述， 阳和益肺汤辅助治疗PF 可显著改善患者临床症状，降低患者中医证候积分，减轻患者炎性反应，改善患者肺功能且用药安全，值得临床应用。