甲磺酸奥希替尼一线与序贯治疗EGFR 突变晚期非小细胞肺癌初治患者的真实世界研究

张京莉，郑志慧，杨连任，李志强，孙步伟

非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已进入到针对驱动基因的分子靶向精准治疗时代。NSCLC 最常见的驱动基因是表皮生长因子受体 （epidermal growth factorreceptor，EGFR）突变，激活EGFR 信号通路，导致肿瘤形成［1］。 EGFR 基因的突变在亚洲NSCLC 患者中比例远高于高加索裔NSCLC 患者，尤其在亚洲无吸烟史的肺腺癌女性患者中比例高达60%［2-3］。第一代和第二代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）做为EGFR 敏感突变的NSCLC 患者的一线治疗方案，无疾病进展生存期（PFS）等较标准含铂双药化疗方案明显延长，然而几乎所有患者不可避免地会发生耐药肿瘤进展， 主要的耐药机制为T790M 突变［4］。第三代EGFR-TKIs 奥希替尼对T790M 突变和EGFR 致敏突变均有强效抑制作用， 国外多个指南已将其作为EGFR 突变阳性NSCLC 患者的首选一线治疗药物［5-6］。 奥希替尼2017 年在中国上市，但目前关于奥希替尼一线与序贯治疗中国NSCLC 患者比较的真实世界研究相对缺乏。 因此，本研究回顾性收集EGFR 突变晚期NSCLC 患者的治疗数据，比较奥希替尼一线与序贯治疗晚期NSCLC 患者的疗效、安全性。

1 对象与方法

1.1对象 选取2017 年5 月～2020 年2 月在皖南医学院附属太和医院行一代TKI 吉非替尼治疗进展后序贯奥希替尼治疗（序贯组47 例）和奥希替尼一线治疗（一线组24 例）的EGFR 突变阳性晚期NSCLC 患者临床数据。 纳入标准：（1）IIIB 或IV 期NSCLC；（2） 经二代测序或ARMS 证实存在EGFR阳性突变；（3）影像学等评估资料完整。 排除标准：（1） 在获知基因检测结果前接受过其他方案治疗；（2）联合放化疗等其他治疗手段；（3）合并其他恶性肿瘤。

1.2方法 序贯组口服吉非替尼（阿斯利康，国药准字J20180014）250 mg/次、1 次/d，耐药后确认存在T790M 序贯口服奥希替尼 （阿斯利康， 国药准字J20180027）80 mg/次、 1 次/d。 一线组口服奥希替尼80 mg/次、 1 次/d。

1.3疗效评价 随访截止日期为2022 年2 月25日。 疗效评价按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1。 主要研究终点为疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。 完全缓解（CR）为病灶完全消失；部分缓解（PR）为病灶的最长径总和减小≥30%；稳定（SD）为病灶的最长径总和减小＜30%或增长＜20%；进展（PD）为病灶最长径的总和增加≥20%。DCR 为CR、PR、SD 患者之和占全部患者百分比。 ORR 为CR 与PR 患者之和占全部患者百分比。 PFS 序贯组为开始吉非替尼治疗时间至序贯使用奥希替尼出现PD 的时间或随访中止时间；一线组为奥希替尼开始治疗至PD 的时间或随访中止时间。 记录患者不良反应，计算随访截止日两组的死亡率。

1.4统计学处理 采用SPSS 25.0 软件进行数据分析。 两组间DCR 等率的比较采用卡方检验，计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，不良反应发生率采用秩和检验，PFS 采用Kaplan-Meier 法进行分析，并绘制生存曲线。 以P＜0.05 为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1患者一般资料 两组性别、年龄、ECOG 评分、病理类型、临床分期、EGFR 突变类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 一线组脑转移比例高于序贯组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组非小细胞肺癌患者基线资料（例，± s）

表1 两组非小细胞肺癌患者基线资料（例，± s）

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2.2近期疗效比较 两组ORR 为70.21%vs.75.0%，DCR 为89.36%vs.91.66%， 序贯组略低于一线组，但组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3远期疗效比较 序贯组中位PFS 为18.6 个月，一线组中位PFS 为17.8 个月，两年生存率序贯组为10.63%（5/47），一线组生存率41.66%（10/24），两组差异有统计学意义（χ2=9.179，P=0.002）。

2.4安全性分析 一线奥希替尼组3 级以上不良反应发生率12.5%（3/24），低于序贯组的23.4%（11/47），但组间差异无统计学意义（P＞0.05）。 两组3级以下不良反应发生率及总不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 两组非小细胞肺癌患者不良反应（例次）

3 讨论

第一、 二代EGFR-TKIs 主要的耐药机制为T790M 突变，降低了TKI 与三磷酸腺苷（ATP）可逆性竞争的能力。奥希替尼对T790M 突变细胞系的磷酸化仍有强效的抑制作用，其对经一、二代EGFRTKI 治疗后T790M 阳性的EGFR 敏感突变晚期NSCLC 患者疗效确切。FLAURA 研究比较了一线应用奥希替尼与第一代EGFR-TKI 厄洛替尼或吉非替尼治疗EGFR 突变阳性的晚期NSCLC 患者的疗效［7］。 FLAURA 研究中近半数的一代EGFR-TKI 治疗组患者在T790M 突变疾病进展后被交叉入组到奥希替尼组，在如此之高的交叉比例情况下，一线应用奥希替尼的患者OS 依然具有显著的优势［8］。

本研究因观察时限影响，总生存（OS）未统计，在随访截止日期时虽PFS 差异不显著，但一线组两年生存率高于序贯组。 这可能与以下因素有关：序贯组患者耐药后需确认T790M 突变，患者需要重新进行组织活检或血浆循环肿瘤DNA 检测。 有创性活检患者接受度差，ctDNA 检测假阴性率高， 可能延误T790M 突变患者的治疗时机。 此外，研究发现一线奥希替尼治疗后疾病进展类型中无快速进展病例，这说明奥希替尼未引发肿瘤生物学行为的恶化［9］。 一线奥希替尼耐药后不会出现T790M 突变，耐药机制包括C797S 单突变、MET 扩增突变等；而二线服用奥希替尼耐药的机制比较复杂， 会出现C797S 与T790M 共突变等［10］。因此一线使用奥希替尼治疗可以减少复杂耐药的出现，在一线即选择奥希替尼治疗更有利于改善患者预后。

EGFR 突变主要包括EGFR 19 外显子缺失突变 （19Del） 和21 外显子L858R 突变（21L858R），FLAURA 研究是对21L858R 和19Del 进行了分层，避免了两种突变类型对患者EGFR-TKI 反应的差异导致偏倚。 本研究中一线组病例数偏少，再进行21L858R 和19el 分层各亚组病例数过低可能影响统计结果的准确性， 且基线资料比较， 两组的21L858R、19Del 比例差异无统计学意义。 故未进行分层比较。 FLAURA 研究中19Del 的患者治疗效果更好。母予馨［11］也报道T790M 突变合并19Del 的患者疗效优于合并21L858R 突变患者。 Jackman 等［12］对使用吉非替尼或厄洛替尼治疗的19Del 和L858R NSCLC 患者进行分层比较，发现与L858R 突变患者相比，19Del 患者的生存期更长。一代与三代EGFRTKI 治疗L858R 和19Del 突变的结果相似。 但为什么19Del 对EGFR-TKI 的抑制作用更加敏感， 仍需进一步机制研究。

总之，与一代酪氨酸激酶抑制剂序贯奥希替尼相比，奥希替尼一线治疗可提高生存率，降低不良反应使患者获益。