中期烟雾病的复合血管重建术与保守治疗

杨程，卢熊伟，彭炫，冯鹏程，王思涛，赵茜，龙江

2012烟雾病治疗指南[1]中，曾推荐使用抗血小板药物治疗缺血型烟雾病(moyamoya disease，MMD)，随后的回顾性观察研究表明，入院前使用抗血小板聚集药的缺血型MMD患者在住院时拥有更好的神经功能状态[2]。但迄今仍无有效药物能延缓或逆转病变进展，而且需要平衡药物所带来的收益与风险。而MMD的外科手术治疗已发展得相对成熟，从间接血管重建、直接血管重建到复合血管重建术。由于MMD围手术期卒中的高致残率、术后症状改善的不确定性，使得MMD的手术指征、术式的选择一直是业界争论的焦点。Deng等[3]的大型前瞻性队列研究中推荐使用复合或直接血管重建来预防MMD患者缺血型卒中，而在预防出血型卒中方面，无论是直接、间接或是复合手术都无显著差异。目前几种手术方式对MMD的治疗互为竞争和补充，仍缺少大型前瞻性对照实验得出结论[4]。有研究显示，较高的铃木分期(Ⅳ-Ⅵ期)患者手术效果不优于保守治疗[5]，而Ⅰ、Ⅱ期在影像学诊断中的烟雾状血管不如Ⅲ期最具代表性，并且随着检查手段的多样化和患者就医意识的提高，Ⅲ期和Ⅳ期是以后MMD的主体人群。本研究回顾性分析昆明医科大学第一附属医院神经外一科2016年8月—2020年8月收治的67例中期MMD(Ⅲ期和Ⅳ期)患者，对比复合血管重建术与保守治疗的疗效对以后临床治疗方案提供一些参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共纳入67例中期MMD(Ⅲ期和Ⅳ期)患者，其中男33例，女34例；年龄22～69岁，平均(46.7±10.5)岁；根据治疗方式不同分为手术组和保守治疗组，所有患者随访时长均大于6个月，平均随访(22.9±14.7)个月。手术组43例患者均接受颞浅动脉+大脑中动脉搭桥联合脑-硬膜-动脉-颞肌血管贴敷术(STA-MCA+EDAMS)；保守组患者采取药物治疗，其中缺血型MMD主要予以抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷)联合或不联合使用神经保护药物(胞磷胆碱钠、甲钴胺等)、降脂药，出血型MMD主要使用神经功能保护药。纳入标准：(1)研究中所有患者符合2012年日本MMD诊断指南中的诊断标准，且铃木分期均在Ⅲ期或Ⅳ期；(2)所有患者年龄≥18岁，且都出现过MMD相关症状；(3)手术组只接受了单侧STA-MCA+EDAMS手术，且均避开脑梗死、脑出血急性期1个月及以上；(4)所有保守组患者截止随访时都没有接受MMD相关手术。排除标准：(1)铃木分期在Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ期的MMD患者；(2)双侧手术的患者；(3)保守组患者出院后经历了任何与MMD相关的血管重建手术；(4)经检查发现的无症状MMD患者。

1.2 研究中的重要定义 (1)研究中的卒中定义为任何脑卒中事件，包括短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)，如阵发性头晕、一过性肢体麻木、一过性视物黑朦等；影像上观察到的出血或梗死且有与之相符合的阳性神经系统异常表现，如偏瘫、失语、肢体麻木、再出血引发的意识障碍等。(2)本研究在以往神经功能障碍评估标准[6]中，纳入了新发症状的因素，并进行改良。定义A和B为治疗有效，定义C和D为治疗无效(表1)。(3)远期卒中事件定义为出院后3个月至随访期间内的任何卒中事件(包括原有卒中症状的再发，以及新的卒中症状发作)。

表1 神经功能结局评级表

1.3 观察指标 研究的观察指标包括患者入院及随访时的改良Rankin量表(modify Rankin scale,mRS)评分、治疗后的神经功能结局、治疗有效率、治疗满意率(患者及家属的主观感受)、远期卒中情况(不包括死亡患者)。

2 结 果

2.1 临床资料对比 典型病例见图1。两组之间单因素分析显示年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史等无统计学差异。见表2。

A：术前DSA可见右侧烟雾状血管形成； B：术前脑血流量(cerebral blood flow，CBF); C：脑达峰时间(time to peak，TTP)； D：术后2个月CTA可见右侧搭桥血管通畅； E：术后2个月CBF； F：术后2个月TTP； G：术中右侧颞浅动脉与大脑中动脉M4段分支搭桥； H、I：吲哚菁绿造影联合FLOW 800显示血流速度及通畅性图1 手术前后影像学对比及术中所见

表2 手术组与保守组一般资料对比

2.2 结局指标对比 见表3。手术组43例患者中，有9例出现围手术期并发症，其中切口愈合不良1例，肺部感染1例，硬膜下血肿1例，6例出现脑梗死。2例因术后大面积脑梗出院后随即死亡，研究中没有将死亡病例纳入远期卒中事件，但其他观察指标中包括了他们的数据。手术组43例治疗前后的mRS分差没有明显差异(P=0.102)，保守组24例治疗前后的mRS评分有显著差别(P=0.005)。手术组与保守组相比在神经功能结局、治疗有效率、满意率及远期卒中率方面均无统计学差异。

表3 手术组与保守组的结局指标对比

2.3 手术组亚型分析 上一个分组中，没有观察到手术组病例mRS评分前后的变化，但为了明确是否存在缺血与出血亚型疗效上的不同，本研究采取了进一步的分析。手术组中的缺血型MMD有2例出现了死亡，随访时的总体mRS评分没有明显改善(P=0.87)，而手术组中的出血型MMD在随访时的mRS评分改善明显(P=0.01)，并且在远期卒中率上明显低于缺血型MMD[50%(13/26)比13.3%(2/15)，P=0.044]。两个亚组在神经功能结局、治疗有效率、满意率方面无明显差异。见表4。

表4 手术组结局指标

2.4 保守组亚型分析 保守组中的缺血型MMD在随访时mRS评分明显改善(P=0.02)，而出血型MMD前后mRS评分无明显变化(P=0.102)，两个亚组在神经功能结局(P=0.136)、满意率[93.8%(15/16)：100%(8/8)，P=1]、治疗有效率[81.3%(13/16)：100%(8/8)，P=0.526]、远期卒中率[50%(8/16)：12.5%(1/8)，P=0.178]无显著差别。见表5。

表5 保守组结局指标

2.5 缺血型MMD亚组 本研究分别在手术组亚型和保守组亚型中观察到了不同MMD类型疗效的差异，将所有缺血型MMD的治疗结局进行了统计对比。在所有缺血型MMD中接受保守治疗的患者mRS评分改善明显(P=0.02)，而手术对缺血型MMD总体没有显示出评分上的改善(P=0.87)。缺血型MMD无论接受手术治疗还是保守治疗，在各项结局方面都没有统计差异。见表6。

表6 缺血型MMD结局指标

2.6 出血型MMD亚组 在所有出血型MMD当中，手术相比保守治疗更能改善mRS评分(P=0.01)，两组在神经功能结局、有效率、满意度、远期卒中率方面无明显差异。见表7。

表7 出血型MMD结局指标

2.7 远期卒中危险因素及回归分析 本研究将患者分为远期卒中组与未卒中组，并使用Man-WhitneyU检验和χ2检验筛选远期卒中可能的危险因素。结果显示手术、年龄、性别、高血压、吸烟、铃木分期、入院前发生卒中这些因素在两组中无明显差异，而缺血型MMD(P=0.007)和入院前TIA>1次/周(P<0.01)在两组中存在明显差异。考虑到MMD分期进展和入院前卒中在临床上对远期卒中可能存在影响，所以研究将“Ⅳ期MMD”以及“入院前发生卒中”也纳入Logistic回归分析，结果显示入院前TIA>1次/周(P=0.006)和缺血型MMD(P=0.028)是远期卒中的危险因素。见表8-9。

表8 远期卒中的可能危险因素

表9 远期卒中危险因素Logistic回归分析

3 讨 论

MMD需与烟雾综合征相区别[7]，尤其是动脉粥样硬化继发的烟雾综合征。MMD累及的动脉成向心性狭窄，而动脉粥样硬化成偏心性狭窄。MMD主要病理学变化是内膜的增厚和中膜变薄，中膜因为平滑肌细胞坏死、变薄，内膜中的弹性层极度弯曲，出现迁移并增生的平滑肌细胞和增殖的成纤维细胞。而动脉粥样硬化主要涉及动脉内膜的变化，虽然也存在中膜的平滑肌细胞迁移到内膜并增生，但其特征病理改变包括内皮下的脂质沉积、泡沫细胞出现、内膜钙化、出血[8]。

以往的研究认为，MMD的患病率女性多于男性，但一项中国大型MMD流行病学分析了4 128例MMD患者[9]，研究认为MMD在中国没有明显的性别差异，男女比例为1∶1。本研究中67例患者男女比例也为1∶1，没有观察到性别上优势。本研究中围手术期并发症发生率为20.9%，且均为术后发生，脑梗死最常见的术后并发症，其发生率为14%(6/43)，并且因为脑梗死导致的死亡率高达33.3%(2/6)。Jang等[10]的研究中MMD围手术期总的卒中发生率约为16.5%(26/158)，脑梗死的围手术期发生率为13.3%(21/158)。岳建和等[11]的研究中围手术期卒中率为21.4%(15/70)，脑梗死占80%(12/15)，由此可见围手术期脑梗死发生率并不低。Li等[12]认为，良好的围手术期血压控制可以明显减少围手术期脑梗死的发生，其研究中对于所有出血型MMD的术中收缩压维持在术前的基础水平，而对于缺血型MMD的术中收缩压控制在高于术前10 mmHg，一旦患者发生过度灌注综合征，立即将收缩压降低至120～130 mmHg之间，所有患者在术后被给予足够的静脉补液，该研究中的围手术期脑梗死发生率仅为2.1%(4/186)。Hu等[13]对接受血管重建的患者使用FLOW 800技术进行术中血管匹配，将流速和直径差距最小的动脉匹配为适合搭桥的供体和受体血管，研究发现在血管重建前，接受供体-受体血管匹配的患者比不接受血管匹配的患者术后过度灌注综合征发生率更低[3.66%(3/82)：15.60%(17/109)，P=0.007]。

手术干预MMD的疗效目前还无统一定论，以往大多数学者支持缺血型MMD患者行搭桥手术可改善局部血供及预后，2017版《烟雾病与烟雾综合征诊断与治疗中国专家共识》中MMD患者无论缺血或出血均推荐积极手术[7]，Yamada等[14]报道手术治疗能将MMD患者5年内的缺血中风率从(6.2±4.6)%降至(2.4±1.8)%。但不断有新的研究否认缺血型患者的手术受益[15]，并称出血型MMD患者才是手术受益群体。已有研究表明扩张的脉络膜前动脉和后交通动脉是MMD出血的危险因素，且一侧铃木分期的进展可能导致对侧出血[16]，手术能降低局部血运负荷，在一定程度上减少再出血发生。日本的一项前瞻性随机对照实验[17]证实了手术能减少出血型MMD患者5年的内的再出血率；李云杰等[18]的研究也认为外科手术治疗仅对出血型MMD有利，它能明显地延长无卒中生存时间。韩国学者的回顾性研究[10]对249例成人MMD进行手术与药物治疗分析，文章中认为出血型MMD患者行血管重建手术更有远期受益，而缺血型MMD不管手术或是内科治疗，远期卒中风险相差无几。在基于大数据分析的系统评价中更加证实了这一点。Li等[19]的荟萃分析中纳入27篇研究，对比MMD不同治疗方法的预后，总体外科手术组比保守治疗组更能减少远期中风危险(OR=0.26，P<0.001)；在出血型MMD患者中，手术治疗相比保守治疗能更有效预防中风的复发(OR=0.21，P<0.001)；而对于缺血型MMD患者，并没有发现手术比保守治疗带来更多的益处，该研究还发现复合血管重建(包含直接血管重建)与间接血管重建相比更能有效预防卒中，且两组间的围手术期并发症发生率无明显差异。Wouters等[20]的研究也得出相似的结论，不支持缺血型患者行手术治疗；而贾赫尘等[21]认为缺血型MMD手术后能明显减少出血性卒中的风险，研究同时也支持了出血型MMD的外科疗效。

本研究发现手术对出血型MMD显示出了益处，它更能改善mRS评分。另一方面，缺血型的患者无论手术还是保守治疗其远期卒中率没有明显差异，但手术后的并发症使得部分患者在随访时获得较高mRS评分，所以整体评分不如保守组改善明显。回归分析提示，缺血型MMD和入院前TIA>1次/周的患者远期卒中率更高。出血型的患者多表现为头痛伴颅内出血，而缺血型MMD主要表现为TIA的反复发作或脑梗死，因此缺血型患者可能具有更多的血流不稳定因素和卒中敏感性。

本研究仍然存在一些不足，首先这是一个回顾性研究，可能存在选择偏倚；第二，本研究的样本量较少并且没有将所有患者随访相同的时长；第三，本研究选择的是中期MMD群体，结论不能完全应用在所有MMD患者上；第四，本研究对将TIA纳入卒中的定义中，在一定程度上可能增加了入院前的卒中率和远期卒中的发生率，期望未来的前瞻性随机对照试验有可能得出更准确的结论。

对于中期MMD而言，缺血型MMD行手术治疗不优于保守治疗；出血型MMD行手术治疗能明显改善mRS评分，缺血型MMD患者和入院前TIA>1次/周的MMD患者远期卒中发生率更高。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。