基于“三元络脑”学说探讨痴呆健脑方治疗轻中度血管性痴呆的临床研究

董新刚，赵云，李伟峰✉，秦冰

（1. 河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450099；2. 河南中医药大学，河南 郑州 450046；3. 河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450008；4. 河南医学高等专科学校，河南 郑州 451191）

老龄化是全球人口发展趋势，也是当前世界发展面临的重大挑战，2035 年前后我国将进入重度老龄化时期［1］。受人口老龄化基数、代谢类和脑血管类疾病发病率逐年攀升的影响，血管性痴呆的发病风险也呈现持续增高趋势［2-3］。血管性痴呆是由缺血性、出血性等脑血管疾病引起脑组织损害导致的严重认知障碍综合征，是继阿尔茨海默病之后的第二大痴呆类型，主要表现为认知能力、记忆力下降，兼或伴随语言、视空间能力、人格、运动功能等出现异常症状的一类综合征［4］，该病会给患者家庭和社会带来沉重负担［5］。血管性痴呆发病机制虽不十分明确，但炎性发病机制的研究却备受关注［6-7］。作为中西医协同攻关临床研究优势病种，中医药在本病防治中发挥了不可替代的作用［8］。基于此，本研究采用第五批名老中医药专家黎少尊教授基于“三元络脑”学说拟定的治疗血管性痴呆经验方——痴呆健脑方开展临床试验，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年5 月—2021 年5 月河南中医药大学第一附属医院收治的血管性痴呆住院患者84 例作为研究对象，本研究采用单中心、前瞻性、开放性、非劣性研究设计，依据随机数字表将入组患者随机分为观察组和对照组，各42 例。观察组与对照组患者性别、年龄、病程、受教育程度和痴呆程度等一般资料比较，基线平稳，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。本次研究经河南中医药大学第一附属医院伦理委员会审批，所纳病例患者本人或其直系亲属均已签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

符合文献［9］中血管性痴呆相关标准；痴呆程度分级符合临床痴呆评定量表（CDR）［10］中的轻、中度分级。辨证标准符合文献［11］中血管性痴呆中医辨证量表（SDSVD）中肾精亏虚、瘀血阻络、痰浊阻窍证型标准。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准

①符合血管性痴呆诊断标准，CDR=1.0/2.0的患者；②痴呆病程>3个月；③HIS评分≥7分；④简易精神状态检查（MMSE）评分为14～26 分；⑤汉密尔顿抑郁量表（HAMD）<17 分；⑥符合中医辨证标准，SDSVD评分≥7分；⑦患者本人或直系亲属签署知情同意书。

1.3.2 排除标准

①患有心、脑、肾等主要脏器及造血系统的严重疾病；②由其他类型痴呆或精神病、脑外伤等引起的认知功能障碍者；③伴有严重神经功能缺损以致不能完成试验者；④近1 个月内曾服用益智药或其他可能影响评价的药物；⑤对试验研究中任何一种药物过敏者；⑥近3 个月曾经或正在参与其他临床及药物试验者；⑦依从性差，不能配合方案实施者。

1.4 治疗方法

患者入组后，根据患者基础疾病，持续给予控制血压、血糖、血脂等基础治疗，记录基础用药情况。

1.4.1 对照组

在基础治疗的基础上依据《中成药治疗血管性痴呆临床应用指南（2020 年）》［12］服用银杏叶片（每片含总黄酮醇苷9.6 mg、萜类内酯2.4 mg，扬子江药业集团有限公司，批准文号：国药准字号Z20027949，批号：20180121），每次2片，每日3次，口服，连续治疗30 d。

1.4.2 观察组

在对照组治疗的基础上服用痴呆健脑方中药配方颗粒（配方颗粒由四川新绿色药业科技发展有限公司生产，河南中医药大学第一附属医院中医药房将中药配方颗粒按每日剂量装入胶囊），药物组成：熟地黄20 g，山茱萸10 g，肉桂8 g，远志10 g，茯苓10 g，桃仁10 g，川芎10 g，石菖蒲10 g，党参15 g，白术15 g和生姜10 g。每日1剂，口服，连续治疗30 d。

两组药物均有专人负责发放并登记，两组均以30 d为治疗周期，治疗后继续观察30 d（期间不服用与本方案相冲突的药物），统计治疗前后患者情况并进行评判。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候积分

采用血管性痴呆中医辨证量表（SDSVD）进行评价，分值越低表示症状改善度越明显。

1.5.2 患者认知能力、日常生活能力、行为能力评价

采用简易精神状态检查（MMSE）［13］评价患者认知能力，分值越高表示认知功能改善度越好；采用日常生活能力量表（ADL）［14］评价患者日常生活能力，分值越低表示自理能力越强；采用Blessed 行为量表（BBS）［15］评价患者行为能力，分值越低表示行为能力越强。

疗效指数（%）=（治疗后积分－治疗前积分）/治疗前积分×100%

1.5.3 患者血清炎性因子情况

分别于治疗前后抽取入组患者清晨空腹静脉血3 mL，分离血清，用酶联免疫吸附（ELISA）法检测两组患者血清肿瘤坏死因子TNF－α 和炎症因子IL－1β、IL－6的变化情况。IL－6试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司，批号：SEKH－0013；IL－1β试剂盒购自北京博沃尔斯生物科技有限公司，批号：EK－R36877；TNF－α 试剂盒购自上海酶研生物科技有限公司，批号：EK－M29261。

1.5.4 安全性评价

检测入组患者血、尿、粪三大常规，肝、肾功能和心电图等指标，详细记录恶心、腹泻、皮疹等可能由药物引起的不良反应事件。

1.6 临床疗效判定标准

以MMSE 得分作为主要参考指标，采用尼莫地平法评估临床疗效［11］。临床基本控制：疗效指数≥85%；显著进步：85% > 疗效指数≥50%；进步：50% > 疗效指数≥20%；无变化：疗效指数< 20%；恶化：疗效指数>−20%。

疗效指数（%）=（治疗后积分－治疗前积分）/治疗前积分×100%

1.7 统计学处理

运用SPSS 26.0 软件进行数据处理。计量资料用均数±标准差（±s）表示，统计学方法采用t检验。用构成比描述计数资料，组间比较采用χ2检验。P<0.05代表具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗后观察组与对照组总有效率分别为90.48%和73.81%，治疗组明显优于对照组（P< 0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较

治疗前，观察组与对照组患者中医证候积分比较无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者中医证候积分较治疗前均下降（P< 0.05），且观察组优于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

组别观察组对照组例数42 42治疗前17.36±4.21 16.97±4.03 10.55±3.62*#12.77±2.57*治疗后

2.3 两组患者治疗前后MESS、ADL和BBS评分比较

治疗前，两组患者MMSE、ADL 和BBS 等评分比较无统计学意义（P> 0.05）；治疗后，两组评分均较治疗前改善（P< 0.05），且观察组MMSE、ADL 和BBS 等评分改善情况优于对照组（P< 0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后MESS、ADL和BBS评分比较（±s，分）

表4 两组治疗前后MESS、ADL和BBS评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

组别观察组对照组例数42 42时间治疗前治疗后治疗前治疗后MMSE 17.21±3.44 24.31±3.46*#17.33±3.52 20.05±2.17*ADL 24.47±2.39 10.88±1.36*#24.15±3.12 15.41±2.88*BBS 19.24±4.22 10.29±1.01*#18.74±3.12 15.25±3.71*

2.4 两组患者治疗前后血清炎性因子比较

治疗前，观察组与对照组患者血清TNF－α、IL－1β、IL－6 水平比较无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者血清炎性因子均较治疗前降低（P< 0.05），且观察组患者血清TNF－α、IL－1β、IL－6水平低于对照组（P<0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后TNF－α、IL－1β和IL－6水平比较（±s）

表5 两组患者治疗前后TNF－α、IL－1β和IL－6水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

组别观察组对照组例数42 42治疗前治疗后治疗前治疗后TNF－α（pg/mL）114.23±21.24 50.89±13.54*#123.56±30.67 73.06±12.85*IL－1β（pg/mL）131.12±22.36 70.11±14.13*#138.37±19.25 93.45±21.81*IL－6（pg/mL）143.36±21.03 96.55±14.38*#137.08±17.33 108.63±14.17*

2.5 安全性评价

两组血、尿、粪常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标均未发生明显变化。两组不良反应事件发生率经比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

表6 两组治疗后不良事件发生情况比较（例）

3 讨论

中医学将血管性痴呆归于“文痴”“呆病”等范畴。《景岳全书》首次将“痴呆”作为一种独立疾病提出［16］。《类证治裁》载：“血瘀于内，则善忘如狂”，即瘀血阻滞脑脉而致脑失充养，神灵失用，则发为痴呆［17］。黎少尊教授提出，本病发病部位在脑，与心、肝、肾等脏器密切相关，肾精亏虚、痰浊内阻、瘀血阻滞乃日久损髓伤脑的主因，故本病基本病机为肾虚、瘀血、痰浊凝滞经脉［18］，并据此提出“三元络脑”学说以指导临床［19］。

痴呆健脑方依据“三元络脑”学说拟定，该方由薯蓣丸和通窍活血汤的合方化裁而成，方中诸药合用，共起益肾填髓、涤痰开窍和祛瘀通络之功，其疗效和安全性在前期临床小样本研究中得以初步证实［20］。银杏叶类药物在脑血管疾病中应用广泛，具有活血化瘀通经的作用，在改善卒中后认知功能障碍、提高临床疗效方面优势明显［21-22］。其主要活性成分黄酮醇苷类化合物具有抗脂质过氧化、清除氧自由基、改善血管通透性和血管微环境、减轻炎性反应等作用；萜类内酯则对血小板活化因子受体抑制作用明显，可调节细胞因子和黏附因子表达，发挥脑保护的作用［23］。本次临床观察采用非劣性研究，结果显示，观察组临床总有效率优于对照组，且具有统计学意义（P<0.05）；观察组在中医证候积分、MMSE、ADL 和BBS 评分均较对照组改善明显（P<0.05）；两组不良事件发生率低，且两组间差异无统计学意义（P>0.05）。提示痴呆健脑方在改善轻中度血管性痴呆中医证候、认知功能、生活功能、行为能力等方面与安全性上获得了进一步确认。

血管性痴呆发病机制仍不明确，但炎症反应在脑血管病及神经退行性疾病中发挥着重要作用，炎症反应诱发的病理改变是血管性痴呆发病的主要原因和机制之一。炎性因子参与了血管性痴呆的发生、发展，并与病情轻重有密切相关性［24-25］，本研究结果表明，治疗后观察组患者血清TNF－α、IL－1β、IL－6水平优于对照组（P< 0.05），提示痴呆健脑方可能是通过降低TNF－α、IL－1β、IL－6 等炎性因子浸润，减轻血管性痴呆炎症反应对脑组织的损伤，从而改善认知功能的。

综上，基于“三元络脑”学说拟定的痴呆健脑方可能是通过减轻血管性痴呆炎症反应，降低炎性介质对脑组织浸润损伤，从而改善轻中度血管性痴呆的中医证候和临床症状。该方安全性较高，不良事件发生率低，临床疗效值得肯定，有进一步研究的价值。