利伐沙班治疗儿童血栓性疾病2例临床报告

李建娜（Li Jian-na），王卫凯（Wang Wei-kai），杨永鹏（Yang Yong-peng），魏林（Wei Lin），江燕（Jiang Yan），张林杰（Zhang Lin-jie），张太宁（Zhang Tai-ning），徐瑞峰（Xu Rui-feng）

（甘肃省儿童医学中心甘肃省妇幼保健院儿童急救中心，兰州730000；Gansu Children′s Medical Center，Children′s Emergency Center of Gansu Maternal and Child Health Hospital，Lanzhou 730000）

利伐沙班是目前临床安全有效的新型口服抗凝药物，广泛应用于心血管科、骨科、神经科等因各种原因导致的成人动静脉血栓的预防和治疗。由于该药说明书不推荐将其用于18岁以下的青少年和儿童，使得国内在应用该药防治儿童血栓性疾病方面的资料非常缺乏，但根据国外EINSTEIN-Jr研究项目发布的结论显示了该药应用于儿童有较好的安全性和有效性。现将我们应用利伐沙班治疗成功的2例患儿临床资料汇报如下。

病例1：患儿，女，4岁3月，体重17 kg，主因“发热6天”于2021年01月08日入院。入院后诊断为“病毒性脑膜炎”，因病情加重转入儿童重症监护室（PICU），予以更昔洛韦、甘露醇、呋塞米、3%氯化钠、甲泼尼龙琥珀酸钠等药物静脉输注治疗。01月15日行右下肢深静脉置管术，穿刺顺利，X片定位良好。于01月24日患儿右下肢出现肿胀伴疼痛，右下肢股静脉置管回抽欠通畅，下肢静脉超声示：右侧股静脉内血栓形成（范围24 mm×5.5 mm，不完全阻塞管腔）（图1A），检查凝血功能未见明显异常，给予低分子肝素钙1700 Axa IU、尿激酶溶栓治疗，并予以右下肢制动，防止血栓脱落。01月27复查静脉超声提示：右侧髂外静脉（范围57×6.3 mm，不完全阻塞管腔）及股静脉（范围23 mm×3.5 mm，不完全阻塞管腔）内非均质团块。02月02日停用低分子肝素钙，给予口服利伐沙班抗凝治疗（5 mg／次，2次／天）。患儿于02月06日右下肢肿胀消退，病情好转出院，出院后继续口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天），并定期门诊随访，监测凝血、肝肾功能等。03月16日门诊行双下肢静脉超声示右侧髂外静脉絮状回声（范围13 mm×1.7 mm），考虑血栓形成部分再通（图1B），继续予以口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天）。05月13日行双下肢静脉超声示右侧髂外静脉絮状回声（范围6.3 mm×1.8 mm），考虑血栓形成部分再通（图1C），停利伐沙班。共计口服利伐沙班100天，期间无发热、呕吐、腹泻、黄疸、皮疹、出血等不适症状。患儿于口服利伐沙班第36天、第100天时行凝血功能和血常规检查，活化部分凝血酶时间测定（APTT）、D二聚体（D-D）、纤维蛋白原降解产物（FDP）分别为231.9 s、38.2 s；0.07 mg／L、0.07 mg／L和0.8 ug／mL、0.8 ug／mL，均在正常范围，血常规各项指标均正常。

图1 抗凝治疗前后患儿右下肢静脉超声

病例2：患儿男，7岁，体重38 kg，主因“咯血2天”于2021年2月21日收住PICU，入室后生命体征稳定，轻度呼吸困难，肺部CT提示：1.支气管肺炎（右肺），伴肺泡出血可能（图2A）；2.右肺中间段肺动脉、右肺中、下叶肺动脉起始肺栓塞（图2B），凝血功能及血栓弹力图未见明显异常。结合患儿病史特点及辅助检查明确诊断为“急性肺栓塞”。予以低分子肝素钙抗凝；患儿肺炎支原体IgM弱阳性，予以阿奇霉素抗感染；并嘱绝对卧床休息，防止咯血导致误吸。低分子肝素钙抗凝治疗4天后患儿仍有咯血，病情未见好转，予以停用低分子肝素钙，改用口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天）抗凝治疗。患儿病情逐渐好转，再无咯血，于03月04日好转出院，出院后继续口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天），定期门诊随访。

患儿于2021年05月09日因“间断咳嗽半月，咯血1天”再次入院，05月10复查肺血管CTA示：肺动脉未见明显栓塞征象（图2C），查体发现患儿左侧鼻中隔前端可见黏膜糜烂，双侧鼻黏膜充血明显，且患儿入院后再无咯血，考虑此次咯血系鼻出血流入咽喉部所致。因患儿肺血管CTA未见明显异常，遂停利伐沙班，共计口服利伐沙班81天。患儿治疗期间无发热、呕吐、黄疸、腹泻、皮疹、出血等不适症状，于用药后第45天和第75天行凝血功能和血常规检查，APTT、D-D、FDP分别为29.2 s、32.8 s；0.2 mg／L、0.32 mg／L和0.8 ug／mL、1.0 ug／mL，均在正常范围。血常规各项指标均正常。

图2 抗凝治疗前后患儿肺动脉CTA结果

讨论

儿童深静脉血栓是深静脉穿刺置管的常见并发症，儿童肺动脉栓塞在临床也并不罕见。二者在临床上均有很大的危险性，处置不当可能会导致严重并发症甚至猝死，因此需积极预防和治疗。ICU中由于患者病情危重，常有凝血功能紊乱，加之有创操作多，患儿多需镇静约束，某些药物如糖质激素的应用等因素，均可能增加血栓形成的风险。

本文中病例1下肢静脉血栓的形成即可能与穿刺置管、镇静和激素应用有关。肺动脉栓塞多由于外周静脉系统血栓脱落所致，但病例2患儿肺动脉栓塞来源不明，考虑可能因支原体感染引起。常规治疗多选择肝素和华法林，一般情况下低分子肝素是儿童抗凝治疗的首选［1］。因此，本文中两例患儿均首先应用低分子肝素钙治疗，但效果不佳。同时李建等［2］的研究指出，使用低分子肝素会有出血风险、注射部位出现硬块等不良反应，患者出院后大部分无法继续坚持使用。因而其临床应用难度大，儿童依从性差，临床效果也不尽人意。华法林是使用最广泛的口服抗凝剂，但其起效慢、需要用肝素或低分子肝素进行桥接、体内代谢差异大、治疗窗窄、与食物和药物间相互作用多、需要频繁监测国际标准化比值（INR）［3］，反复抽血降低了儿童的依从性。而利伐沙班是直接Xa因子抑制剂，不但能高选择性抑制游离的Xa因子，而且也能抑制与凝血酶原以及血凝块结合的Xa因子，并呈浓度依赖性［4］。通过近些年来的探索，证明了其剂量与疗效的稳定性。起效时间为2～4 h，半衰期为7～13 h［5］。口服生物利用度高，且与食物间不存在相互影响。因此在合适的剂量下，无需频繁调整剂量以及监测凝血功能。

另外，利伐沙班是目前成人血栓性疾病预防和治疗的有效药物，较标准抗凝方案疗效更佳、不良反应更少且在治疗过程中无需频繁监测凝血功能［6-8］，因此在成人血栓性疾病的应用中广受欢迎，其说明书目前无儿童用药推荐，该药在儿童人群中应用的安全性和有效性尚不明确。目前针对儿童人群的临床研究匮乏，国内仅有个别关于利伐沙班治疗儿童血栓性疾病的个案报道［9-10］。但利伐沙班具有口服吸收率高，可一日一次用药和无需频繁监测凝血功能等优点，适合儿童抗栓治疗。已有3个研究完成了利伐沙班在儿童人群体内外的药代／药动学评价，均证实了利伐沙班在不同年龄段儿童患者中应用的安全性［11-13］。EIN-STEIN-Jr研究是目前关于利伐沙班在儿童中应用的最大规模的随机对照研究，研究结果为利伐沙班用于儿童患者的抗凝治疗提供了有力的循证依据［14］。另一项随机对照研究也表明：在患有急性静脉血栓栓塞的儿童中，与标准抗凝药物相比，利伐沙班具有同样低的复发风险，并可减少血栓负担而不增加出血风险［15］。

结合本文中两例患儿具体情况，参照EINSTEIN-Jr研究中的给药方案，建议患儿口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天）抗凝治疗。两例患儿服药时间分别达到100天和81天，接近文献推荐的治疗时间，两例患儿均在治疗期内血栓消失，治疗效果良好，且凝血功能监测正常，临床无出血表现，无消化道和皮疹等副作用，血常规复查均正常，安全性良好。但由于病例数量有限，利伐沙班治疗儿童血栓性疾病的安全性和有效性仍需观察。在后续研究中，我们将收集更多儿童应用利伐沙班治疗的临床数据，探讨其安全性、有效性，并探索利伐沙班的其他适应症，如预防深静脉穿刺置管导致的深静脉血栓形成，以降低血栓发生率，以期让更多患儿受益。

作者贡献声明李建娜负责文章撰写；徐瑞峰负责病例收集；王卫凯负责论文校稿；杨永鹏负责插图处理；魏林负责文献资料搜集；江燕、张林杰负责患者病例总结；张太宁负责文献资料筛选

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突