D二聚体预测中暑患者发生热射病的多中心回顾性研究

窦建林，宋景春*，张玉想，高燕，李海玲，宋青，全军热射病防治专家组

（1.中国人民解放军联勤保障部队第九〇八医院重症医学科，南昌330002；2.中国人民解放军总医院第八医学中心重症医学科，北京100193；3.中国人民解放军北部战区总医院急诊科，沈阳110003；4.中国人民解放军海军第九七一医院重症医学科，青岛266071；5.中国人民解放军总医院海南医院重症医学科，三亚572013）

热射病是中暑中最严重的类型，通常会导致患者很快出现热代谢异常、中枢神经障碍和多器官功能衰竭［1］。根据学者Kumar报道，随着全球气温飙升，在印度2001—2005年有3 863人死于热射病，2011—2015年增加到5411人［2］。即使在重症监护条件下，热射病死亡率仍高达26.5%～63.2%［3］。因此，寻找预警中暑患者可能发生热射病的可靠指标以便提早进行干预，是降低热射病死亡率的关键措施。

已有文献报道，热射病并发凝血功能障碍的发生率可达40%～75%［4］。热射病时热打击导致广泛内皮细胞受损引起凝血酶活化，可导致急进性凝血功能障碍甚至发展为弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）［5］。D二聚体是临床上广泛应用的纤溶系统标志物，是纤溶酶活化降解纤维蛋白的产物，识别纤溶活动的灵敏度很高［6］。D二聚体能否有效识别热射病的发生，目前尚无相关报道。因此，本文拟通过多中心数据进行回顾性研究，以评价D二聚体水平预测中暑患者发生热射病的临床价值。

1 方 法

1.1 研究对象 收集2021年3月—2021年11月期间，24家综合性医院急重症医学科收治的277例中暑患者的临床资料。依据《中国热射病诊断与治疗专家共识》和《热射病急诊诊断与治疗专家共识（2021版）》进行热射病的诊断［7-8］，即病史信息中的任意一条加上临床表现中的任意一条，且不能用其他原因解释时可以诊断热射病。病史信息①暴露于高温、高湿环境；②高强度运动。临床表现：①中枢神经功能障碍表现（如谵妄、抽搐、昏迷、行为异常等）；②核心温度超过40℃；③2个及以上的多器官功能损伤；④严重凝血功能障碍。所有患者均为男性，平均年龄（22±3）岁。具体包括解放军总医院海南医院患者23例，解放军总医院第三医学中心10例，东部战区总医院28例，南部战区总医院5例，中部战区总医院18例，北部战区总医院15例，陆军军医大学附院7例，武警特色医学中心5例，新疆军区总院13例，900医院11例，902医院1例，908医院6例，909医院24例，910医院15例，920医院3例，947医院15例，964医院2例，967医院3例，969医院2例，970医院2例，971医院1例，980医院7例，990医院53例，71集团军医院8例。根据D二聚体水平是否＞0.5 μg／mL分为D二聚体正常组（n＝176）和D二聚体升高组（n＝101）。所有患者均排除遗传性凝血功能障碍和慢性肝肾功能不全。本研究已获得第908医院伦理委员会批准（908yyLL028）。

1.2 临床资料 通过住院电子病例系统采集中暑患者临床资料，主要包括年龄、性别、入院时血压（收缩压／舒张压）；收集患者输液治疗前的实验室指标，包括入院时血常规，具体包括血小板计数和血红蛋白，肝肾功能指标具体为天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和肌酸激酶；常规凝血指标包括凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和纤维蛋白原。

2 统计学分析

采用SPSS 26.0和R 4.1.2统计软件进行分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用单样本S-W法进行正态分布检验。符合正态分布的数据均采用均数±标准差（±s）表示；非正态分布的数据采用中位数和四分位数间距［M（Q1，Q3）］表示。满足正态分布且方差齐者采用t检验；不满足者采用非参数Mann-Whitney U检验。在模型中，协变量根据年龄、心率进行了调整。在模型Ⅱ中，我们进一步调整了年龄、心率、血红蛋白、血小板、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、肌酸激酶、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、凝血酶时间。使用R语言包“mgcv”进行广义相加模型用于确定D二聚体与热射病之间的非线性关联。以P＜0.05为有统计学意义。

3 结 果

3.1 临床资料比较 两组患者的年龄、收缩压、舒张压、血小板计数、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和凝血酶原时间的差异无统计学意义。D二聚体升高组患者的心率、血红蛋白、纤维蛋白原、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、肌酸激酶均大于D二聚体正常组；差异均具有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 中暑患者临床资料比较

3.2 D二聚体与热射病发病的广义相加模型 广义相加模型探索D二聚体与热射病发病情况之间呈非线性关系（见图1）。

图1 D二聚体与热射病的广义可加模型

3.3 多因素Logistic回归分析 使用多因素Logistic回归结果显示，D二聚体＞0.5 μg／mL是中暑患者发生热射病的独立危险因素（见表2）。调整D二聚体后模型OR 3.28，95%CI 1．95～5，52，P＜0.001；调整D二聚体、年龄、心率，模型OR 2.21，95%CI 1．25～3．91，P＝0.006；调整D二聚体、年龄、心率、血红蛋白、血小板计数、凝血酶时间、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原后，模型OR 1.97，95%CI 1．02～3．82，P＝0.045。

表2 D二聚体与热射病患病情况之间的关系

4 讨 论

本研究是国内首个通过多中心研究数据证实D二聚体升高能够预测中暑患者发生热射病。我们通过三个模型观察到，在依次调整了心率、血红蛋白、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、凝血酶时间、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、肌酸激酶等变量后，血清D二聚体浓度＞0.5 μg／mL的中暑患者始终显示较D二聚体正常的中暑患者更容易发生热射病。

D二聚体是临床上常用的凝血功能评价指标，已经广泛用于DIC诊断标准、深静脉血栓筛查和新型冠状病毒肺炎的预后评估［9-11］。热射病时导致D二聚体升高的病理生理机制主要有：①核心温度显著升高可直接导致血管内皮损伤，激活凝血酶，促进血管内微血栓广泛形成，进而引起纤溶酶活化，降解纤维蛋白导致D二聚体升高；②热代谢紊乱导致体液大量丢失，有效循环灌注不足引起内皮细胞缺血缺氧，进而激活凝血酶，引起继发性纤溶活化，D二聚体升高；③休克状态导致酸中毒，进而加重凝血紊乱，促进微血栓形成，继发纤溶活动引起D二聚体升高；④胃肠道粘膜屏障受损后发生菌群易位和内毒素入血，导致继发脓毒症造成微血管损伤，促使D二聚体升高［12-14］，因此，D二聚体升高是继发性纤溶活动的表现，因为D二聚体的高灵敏度，通常局部微血栓形成继发的纤溶活动即可出现D二聚体升高［15］。中暑向热射病转化时，内皮损伤诱发的D二聚体升高说明凝血功能障碍加重，也提示中暑向热射病的转化。根据本研究结果，D二聚体升高与热射病发生呈现一条U型曲线关系。D二聚体＞0.5 μg／mL是中暑患者发生热射病的独立危险因素。

微血栓形成造成的D二聚体往往提示微循环障碍，进一步发展则可能因凝血底物过度消耗导致DIC或组织严重缺血缺氧导致休克［16］。因此，临床常采用抗凝治疗一方面预防凝血底物过度消耗造成消耗性凝血病，一方面辅助纤溶系统降解微血栓，改善组织灌注［17］。既往研究报道，针对D二聚体升高大于正常六倍以上的新冠肺炎重症患者进行抗凝治疗，可显著降低新冠肺炎重症患者的死亡率［18］。故此，热射病合并D二聚体明显升高患者，现有诊疗共识推荐应用肝素抗凝治疗［8］。但因热射病本身常合并凝血功能障碍，应用抗凝治疗时需严格注意出血并发症。但是，D二聚体升高到什么程度可以启动抗凝，目前尚无相关证据［19-20］。

本研究也存在一定的局限性。首先这是一项回顾性研究，在研究对象的选择上难以避免选择偏倚；其次，我们仅收集了病人进入ICU时的相关指标，并没有实验室的随访数据；最后，尽管我们控制了相关混杂因素，但我们的结果是否会受到其他未知因素的影响尚未可知。

综上所述，我们通过多中心回顾性分析的方法证明D二聚体升高是中暑患者发生热射病的独立危险因素，针对D二聚体升高作为启动抗凝治疗的具体阈值尚需进一步研究。

作者贡献声明窦建林负责数据处理；宋景春负责论文撰写；张玉想、高燕、李海玲负责数据收集；宋青监督此项目

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突