Vasostatin-2与心肌梗死患者慢性心力衰竭发生及预后的关系

潘文麒，陆 林

（上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，上海 200025）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各种心脏疾病的严重和终末阶段，高血压和冠心病是其主要的病因[1]。既往研究发现，来源于心房肌细胞中的嗜铬蛋白A（chromogranin A，CgA）在CHF患者血清中显著升高，并与CHF的严重程度有关[2-3]。Vasostatin-2是CgA的活性代谢产物之一，具有一定的抗炎、抗动脉硬化作用[4]，其在CHF患者中的变化尚不清楚。为此，本研究拟通过分析心肌梗死后CHF患者血清Vasostatin-2水平与预后的关系，探讨其在CHF中的临床价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2016年9月—2018年5月上海交通大学医学院附属瑞金医院心肌梗死后发生严重CHF的患者450例（CHF组），其中男316例、女134例，年龄51～80岁。所有患者均经冠状动脉造影证实存在严重的冠状动脉疾病，且接受心肌梗死和CHF指南[5-6]推荐的药物治疗。纳入标准：（1）严重CHF[根据美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）、美国心脏协会（American Heart Association，AHA）、美国心力衰竭学会（the Heart Failure Society of America，HFSA） 2022年发布的指南[7]推荐分类的B、C、D阶段]；（2）超声心动图证实左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤45%。排除标准：先天性心脏病、心脏瓣膜病、免疫系统疾病、恶性肿瘤、慢性肾脏疾病[估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<45 mL/（min·1.73 m2）]及急、慢性感染等。另选取上海交通大学医学院附属瑞金医院健康体检者和冠状动脉造影检查阴性者149名作为对照组，详细询问病史和家族史，血液样本检测、胸部X线检查、颈动脉超声检查、静息心电图和运动试验均无明显异常，无典型心绞痛、心肌梗死病史。所有研究方案及研究协议经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会批准，入选者均签署知情同意书。

1.2 随访

每3个月通过门诊或电话对所有CHF患者进行随访，共随访3 年。每3个月复查氨基末端B型钠尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血脂[总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、载脂蛋白（apolipoprotein，apo）A、apo B]、空腹血糖、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、肝功能和肾功能等，每6个月复查心动超声图。记录主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE），包括心脏移植、心血管疾病死亡和需要再住院的急性或难治性CHF。记录再次心肌梗死、靶血管血运重建术、脑卒中及其他各种原因所致的死亡等事件。根据是否发生MACE分为MACE组和无MACE组。

1.3 方法

心力衰竭患者血液样本于住院期间或门诊随访时留取，健康体检者血液样本于体检时留取，冠状动脉造影检查阴性者血液样本于住院期间留取。取坐位或卧位，采集所有对象空腹（禁食8 h以上）肘静脉血10 mL，4 ℃1 006×g离心10 min，分离血清，以500 μL/管分装后置于-80 ℃保存备用。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测Vasostatin-2、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。Vasostatin-2试剂盒购自美国Avisera Bioscience公司，TNF-α和hs-CRP试剂盒均购自美国R&D Systems公司。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，2个组之间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析。呈非正态分布的计量资料以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用Pearson相关分析或Spearman相关分析评估各项指标之间的相关性。采用Logistic逐步回归分析评估CHF患者发生MACE的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CHF组与对照组的一般资料比较

CHF组年龄、性别、高血压史比例、糖尿病史比例、肾功能指标（尿素氮、肌酐、尿酸）及空腹血糖、HbA1c均显著高于对照组（P<0.001），HDL-C、apo A、apo B、eGFR、LVEF均显著低于对照组（P<0.05）。其他各项指标2个组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 CHF组与对照组一般资料的比较

2.2 CHF组与对照组血清Vasostatin-2、TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP比较

CHF组血清Vasostatin-2水平显著低于对照组（P<0.001），血清TNF-α、hs-CRP及NT-proBNP水平均明显高于对照组（P<0.001），见表2。CHF组心力衰竭B、C、D阶段的血清Vasostatin-2水平分别为（26.22±8.01）、（18.34±8.15）和（11.34±8.65）ng/mL，各阶段之间差异均有统计学意义（P<0.001）。

表2 CHF组和对照组各项指标的比较

相关分析结果显示，Vasostatin-2水平与LVEF呈正相关（r=0.377，P<0.05），与NT-proBNP、TNF-α、hs-CRP、心力衰竭阶段均呈负相关（r值分别为-0.294、-0.267、-0.312、-0.288，P<0.05）。

2.3 CHF患者血清Vasostatin-2水平与MACE的关系

对450例CHF患者随访3年，共有272例（60.4%）患者发生MACE（MACE组），其中再次心肌梗死54例（12.0%）、脑卒中27例（6.0%）、行靶血管血运重建术26例（5.8%）；因CHF再住院261例（58.0%）；全因死亡51例（11.3%），其中有46例（10.2%）因心血管原因死亡。

与无MACE组比较，MACE组年龄、高血压史比例、糖尿病史比例、肾功能指标（尿素氮、肌酐、尿酸）、心力衰竭阶段（C、D）例数、NT-proBNP、hs-CRP和TNF-α均显著升高（P<0.05），Vasostatin-2、LVEF均显著降低（P<0.001）。见表3。

表3 MACE组与无MACE组各项指标比较

2.4 CHF患者发生MACE的危险因素

Logistic逐步回归分析结果显示，血清Vasostatin-2水平、NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α、高龄、高血压史、糖尿病史、肾功能、心力衰竭阶段（C、D）和LVEF均是CHF患者发生MACE的危险因素（P<0.05）。见表4。

表4 心肌梗死后CHF患者发生MACE的危险因素分析

3 讨论

近年来，我国人群心血管疾病患病率呈持续上升趋势，2017年，CHF患者达890万例[1]。China-HF研究结果显示，高血压（50.9%）和冠心病（49.6%）是目前我国CHF的主要合并症[8]。因此，如何有效防治心肌梗死后发生CHF意义重大。

Vasostatin-2是CgA的水解片段。有研究结果显示，由扩张型心肌病和肥厚性心肌病导致的CHF患者血清CgA水平显著高于对照组（P<0.01），心力衰竭越严重，CgA水平越高，且与NT-proBNP水平呈正相关；另外，CgA水平较高的CHF患者MACE发生率也较高[9]。因此，CgA被认为是一种新的心力衰竭生物标志物，其临床价值与NT-proBNP类似，对CHF患者预后有一定的预测价值。CgA在体内经组织特异性蛋白水解酶，如纤维蛋白溶酶剪切[10]，可被水解为多种具有生物活性的肽段，如Vasostatin-1（CgA1～76）、Vasostatin-2（CgA1～113）、Pancreastatin（CgA250～301）和Catestatin（CgA352～372）[11-12]。这些水解肽段对心血管系统、内分泌及免疫系统等具有广泛的调控作用[13-14]。Vasostatin-1可以通过诱导一氧化氮产生来抑制内皮肽引起的血管收缩效应[15]，抑制炎症引发的动脉内皮通透性[16]，从而保护血管内皮功能。CERRA等[15]的研究结果显示，冠心病患者血清、病变血管组织及外周血单个核细胞中的Vasostatin-2水平显著低于正常对照组（P<0.01），其降低程度与血管病变程度相关。本研究结果显示，心肌梗死后CHF患者血清Vasostatin-2水平显著降低，且发生MACE的患者血清Vasostatin-2水平降低较未发生MACE的患者更明显，低血清Vasostatin-2水平是心肌梗死后CHF患者发生MACE的危险因素。由此可见，Vasostatin-2可能对血管和心肌组织有一定的保护作用。

在生理情况下，CgA具有促进儿茶酚胺等正性调控因子分泌、上调心肌正性张力及促进血管病变的作用，其降解产物Vasostatin-1、Vasostatin-2和Catestatin等肽段可以通过多种途径和方式呈现一定的心血管保护作用，拮抗张力，抑制炎症和动脉粥样硬化；CgA与其降解肽段之间呈平衡状态，共同维持心血管系统的结构和功能的生理性稳定。然而，在病理情况下，如发生心肌梗死后，心肌组织缺血、炎症反应增强以及CHF、蛋白酶原激活剂水平或活性下降[17]均会导致CgA降解产物减少，CgA与降解肽段之间的平衡被打破，即CgA水平升高，其降解肽段Vasostatin-2等水平降低，心血管系统的自稳机制被破坏，心血管的保护作用消弱，最终导致CHF的发生。如果能在此过程中合理地补充这些肽段，调整并维持CgA与其降解产物之间的平衡，拮抗炎症，保护心肌功能，就有可能对心肌梗死后CHF的发生、发展起一定的干预作用。

综上所述，血清Vasostatin-2水平与心肌梗死后CHF的发生及其预后密切相关，或可作为CHF辅助诊断和预后判断的生物标志物，为寻找更有效的含有内源性、生理性成分的CHF治疗药物提供新的思路。