中性粒细胞与淋巴细胞比值与Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治术后化疗预后的相关性分析

王日玮 廖强明 鲍新民 万焱华 张开华

（江西省九江市第一人民医院普外三科 九江 332000）

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于Ⅱ～Ⅲ期，预后较差。胃癌根治术D2淋巴结清扫是治疗进展期胃癌的主要方法，并且于术后给予化疗治疗可起到改善患者预后的作用。肿瘤微环境改变与胃癌患者预后密切相关[1]。机体免疫状态及炎症反应与肿瘤发生发展过程有着密切关联[2]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil-to-lymphocyte Ratio,NLR）可反映肿瘤患者体内炎症及免疫状态。中性粒细胞在肿瘤微环境中起着极为重要的作用，淋巴细胞是机体免疫力的重要组成部分，在抵抗肿瘤细胞并抑制增殖和迁移中起着重要作用[3]。但目前对于NLR 与肿瘤患者预后关系的研究尚处于探索阶段。本研究探讨外周血NLR 值对Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治术后化疗患者预后的影响，以期为该疾病患者预后评估提供参考依据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2015 年1 月至2018 年12 月在医院病理确诊为Ⅱ～Ⅲ期胃癌并接受根治性切除D2淋巴结清扫术的188 例患者为研究对象。纳入标准：（1）符合有关胃癌的诊断[4]，且经病理学检查证实为Ⅱ～Ⅲ期；（2）初次行胃癌根治术D2淋巴结清扫患者；（3）患者及家属对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：（1）化疗前发生严重感染、免疫系统疾病等影响血常规指标者；（2）术中发现远处转移者；（3）未按医嘱进行系统治疗及失访者；（4）伴其他严重疾病且是随访期间直接致死原因者；（5）二次手术者；（6）全身炎症性疾病者。本研究经医院医学伦理委员审批通过（JJSDYRMYY-YXLL-2022-190）。

1.2 治疗方法 术后行CapeOX 方案化疗6 个月，第1 天，注射用奥沙利铂（国药准字H20093892）130 mg/m2静脉滴注 2h，第 1～14 天，卡培他滨片（国药准字H20133361）1000mg/m2，口服，2 次 /d。3 周重复 1 次。

1.3 随访方法 采用电话等方式随访，术后第1 年每3 个月随访 1 次，第 2～3 年每 6 个月随访 1 次。总生存期为从化疗开始至死亡或者至随访结束的时间间隔。

1.4 临床资料收集 采用本科室医疗系统查询患者临床病理参数，主要包括性别、年龄、肿瘤大小、分化程度、淋巴结转移等。

1.5 NLR 值测定 术后首次化疗前1 d 采集患者空腹静脉血2 ml，应用SYSMEX-XN 血液细胞分析仪检测中性粒细胞、淋巴细胞比例，并计算NLR 值。

1.6 观察指标 （1）根据NLR 值将患者分为高NLR 组、低NLR 组，比较两组临床病理特征及术后1 年、2 年、3 年生存率。（2）比较死亡组及生存组的NLR 值，分析其对患者术后3 年生存情况的预测价值，并分析影响患者生存情况的危险因素。

1.7 统计学处理 用SPSS22.0 软件处理数据。计数资料用%表示，计量资料用（）表示，分别行 χ2、t检验；用ROC 曲线分析NLR 值对患者术后生存情况的预测价值；用GraphPad Prism 5 绘制两组生存曲线，用Log-rank χ2比较两组累及生存率；用多元Logistic 回归分析影响Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治术后化疗患者预后的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床病理参数比较 高NLR 组肿瘤最大径≥5 cm、淋巴结转移、血管侵犯的人数比例高于低NLR 组（P＜0.05）；两组性别、年龄、肿瘤分化程度等方面的人数比例对比（P＞0.05）。见表1。

表1 两组的临床病理参数比较[例（%）]

2.2 两组术后生存率比较 高NLR 组术后1 年、2年、3 年的生存率均低于低 NLR 组（P＜0.05）。见表 2。

表2 两组术后生存率比较[例（%）]

2.3 NLR 值对患者术后3 年生存情况的预测价值死亡组、生存组的NLR 值分别为（2.63±0.52）、（2.07±0.47）。NLR 值预测患者术后3 年生存情况的 AUC 为 0.803，SE（95%CI）：0.032（0.741～0.865），截点值为2.27。见图1。

图1 NLR 值预测患者术后3 年生存情况的ROC 曲线分析

2.4 影响Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治术后化疗患者预后的单因素分析 死亡组在淋巴结转移、血管侵犯、手术切除程度R1 或R2、NLR≥2.27 方面的病例数比例高于生存组（P＜0.05）。见表3。

表3 影响Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治术后化疗患者预后的单因素分析[例（%）]

2.5 影响Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治术后化疗患者预后的多因素分析 血管侵犯、手术切除程度R1 或R2、NLR≥2.27 是影响Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治术后化疗患者生存情况的危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 影响Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治术后化疗患者预后的多因素分析

3 讨论

炎症反应是肿瘤微环境的重要组成部分，也是肿瘤发生发展过程中的重要参与者，肿瘤细胞可释放一系列炎症介质引发细胞炎症损伤，而改变肿瘤微环境[5～6]。NLR 表示了炎症反应激活因子及调节因子淋巴细胞间的平衡状态，NLR 升高表明人体炎症反应强，肿瘤杀伤力低下[7]。有研究发现，NLR 值升高可导致肿瘤疾病患者全身炎症反应加重，而加速其病情进展，影响临床治疗效果[8～9]。本研究结果发现，高NLR 组肿瘤最大径≥5 cm、淋巴结转移、血管侵犯的病例数比例高于低NLR 组，提示患者NLR 值与肿瘤大小、淋巴结转移等有关，这主要与中性粒细胞增高，NLR 值增大，肿瘤对人体侵袭性增强有关。

目前认为，机体炎症免疫状态与肿瘤的发生、发展密切相关。有报道指出，炎症反应的发生可在一定程度上促进肿瘤细胞的增殖及转移，对患者的治疗及预后均存在一定影响[10]。中性粒细胞是血管内皮细胞生长因子的主要来源，其异常升高是肿瘤血管生成和远处转移的必备条件；淋巴细胞在人体适应性免疫中起关键作用，可杀灭癌细胞[11～12]。相关报道指出，胃癌患者中性粒细胞增高表明肿瘤对人体的侵袭性增强[13]。本研究结果显示，高NLR 组术后1年、2 年、3 年的生存率均低于低NLR 组，表明 NLR值增大可增加患者死亡风险。经进一步分析发现，NLR≥2.27 是影响Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治术后化疗患者生存情况的危险因素。这主要是因为中性淋巴细胞异常可导致机体抗肿瘤免疫效应减轻，免疫系统无法识别肿瘤抗原突变，出现肿瘤抗原诱导的免疫耐受，导致抗原提呈细胞无法识别抗原，而促进肿瘤细胞从免疫系统逃逸。而淋巴细胞减少，机体免疫屏障改变，依赖性抗肿瘤反应减弱，可影响患者预后，增加复发及远处转移风险[14～15]。另外，本研究结果显示，NLR 值预测患者术后3 年生存情况的AUC 为0.803，表明NLR 值对患者术后生存情况具有预测价值。综上所述，外周血NLR 对Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治术后化疗患者生存情况具有预测价值，且高NLR 值是影响患者预后的相关因素。