静脉溶栓后早期神经功能恶化脑梗死应用替罗非班治疗的疗效观察*

傅建梅 陈珉 邱建敏 朱兰英

（福建省莆田市第一医院神经内科 莆田 351100）

脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化一般发生在溶栓后24 h 内，病情呈进展性恶化，神经功能呈进行性损害，美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分增加至少4 分，治疗难度大，预后差，病残率及病死率更高[1～2]。血小板在脑梗死早期神经功能恶化进程中为重要的角色，血小板聚集活化为病变的起始阶段，静脉溶栓治疗的同时可激活凝血机制，并于2 h 内达到高峰，溶栓治疗后血管再通，但此时损失内皮细胞及暴露的血栓脂质会加速血小板聚集，增加血管再闭塞风险，使神经功能恶化。因此，溶栓后给予有效的抗血小板聚集干预，防止血栓继续蔓延，有助于降低再通血管再闭塞风险，抑制梗死病灶进一步扩大，阻止病情进展，进而改善患者预后[3～4]。本研究以脑梗死应用阿替普酶静脉溶栓后伴早期神经功能恶化患者为研究对象，应用替罗非班进行干预，探究其疗效及安全性。现报道如下：

1 资料和方法

1.1 一般资料 以医院2019 年3 月至2022 年3月收治的90 例脑梗死患者为研究对象，均在阿替普酶静脉溶栓24 h 内出现神经功能恶化，NIHSS 评分升高≥4 分。将所有患者随机分为对照组和观察组，各 45 例。对照组男 25 例，女 20 例；年龄 62～71 岁，平均（68.70±3.67）岁；合并症：高血压 38 例，冠心病19 例，高脂血症 37 例，糖尿病 17 例；有吸烟史（＞20 支 /d）21 例，有饮酒史（≥25 ml/d）18 例。观察组男 24 例，女 21 例；年龄 61～72 岁，平均（68.25±3.22）岁；合并症：高血压 34 例，冠心病 20 例，高脂血症 35 例，糖尿病 19 例；有吸烟史（＞20 支 /d）20例，有饮酒史（≥25 ml/d）19 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（伦理号：2022 论文 -002）。

1.2 入组标准 纳入标准：均符合脑梗死的相关诊断标准[5]，均为首次脑梗死发病；有阿替普酶溶栓适应证而无禁忌证；溶栓24 h 内神经功能缺损NIHSS评分升高≥4 分；临床资料齐全；已签署知情同意书。排除标准：再发脑梗死且存在后遗症者；伴有全身性并发症者；伴有恶性肿瘤或结缔组织病者；存在颅内占位性病变或出血性脑梗死者；意识、精神障碍者；对本研究药物过敏者；伴有血液系统异常或疾病者；近期有手术史者；重要脏器严重功能障碍者；伴有癫痫者。

1.3 治疗方法 所有研究患者在发病4.5 h 内给予注射用阿替普酶（国药准字S20110051）静脉溶栓，溶栓后24 h 给予患者进行头颅CT 检查，确定无颅内出血后，对照组给予口服阿司匹林肠溶片（国药准字 J20171021）抗血小板聚集治疗，1 次 /d，200 mg/次。观察组给予盐酸替罗非班注射液（国药准字H20090328）静脉输入，初始剂量为0.4 mg/（kg·min），持续输入30 min，随后调整剂量为0.1 mg/（kg·min）持续微量静脉泵入，维持治疗72 h，随后序贯给予口服阿司匹林肠溶片1 次/d，200 mg/次。同时，两组均按照相关指南给予改善侧支循环、清除氧自由基、调节血脂、积极控制血压、保护神经等治疗。观察治疗后2 周内的临床疗效。

1.4 观察指标 比较两组临床治疗总有效率、改良RANKIN 量表（mRS）功能残疾评分、炎症介质[肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 -6（IL-6）]水平、出血转化率及药物相关不良反应发生情况。（1）疗效标准：基本治愈，神经功能缺损NIHSS 评分下降＞90%，且患者无病残；显著进步，神经功能缺损NIHSS 评分下降46%～90%，患者病残在3 级以下；治疗进步，神经功能缺损NIHSS 评分下降18%～45%；无变化，神经功能缺损NIHSS 评分下降17%以下；恶化，神经功能缺损NIHSS 评分上升18%以上或死亡。总有效=基本治愈+显著进步+治疗进步。（2）mRS 功能残疾评分：患者无任何功能残疾，为0 级；患者有相关症状，但无明显残疾，且不影响日常工作和活动，为1 级；患者存在轻度残障，无需帮助即可处理个人事务，但不能完成所有的日常工作和活动，为2 级；患者存在中度残障，需要帮助才能完成个人事务，但可独立行走，为3 级；患者存在重度残障，行走也需他人协助，无法自理，为4 级；患者存在严重残障，大小便失禁，卧床不起，须持续性照护，为 5 级；患者死亡，为 6 级。（3）检测血清炎症介质TNF-α、IL-6 水平所采用的方法为流式细胞法。

1.5 统计学方法 数据分析使用SPSS23.0 软件，所采用的处理方法有t 检验、χ2检验、秩和检验，分别用（）、%表示计量资料、计数资料。检验水准α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗总有效率方面，观察组为95.56%，对照组为80.00%，观察组与对照组比较，差异显著（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组mRS 功能残疾评分比较 观察组mRS 功能残疾分布明显低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组mRS功能残疾评分比较[例（%）]

2.3 两组血清TNF-α、IL-6 水平比较 治疗前，两组各血清指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组各血清指标均明显下降，且观察组TNF-α、IL-6 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

表 3 两组 TNF-α、IL-6 水平比较（pg/ml，x ±s）

2.4 两组出血转化率及药物相关不良反应发生情况比较 两组出血转化情况及两组药物相关不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组出血转化率及药物相关不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化的病理机制在于侧支循环障碍、血管再闭塞、出血转化、脑水肿等，具体病因较为复杂。经大量临床实践和研究发现，患者出现早期神经功能恶化的危险因素主要与以下因素相关：存在卒中亚型（如完全前循环梗塞、腔隙性脑梗死等）；发病时病情即较为严重（NIHSS评分≥7 分）；伴有发热（高热可加快脑组织代谢，使神经元加速损伤）；血压不稳（脑梗死病变早期血压升高可引起再灌注损伤、脑血流自动调节受限，血压下降会使缺血半暗带供血减少，可能进一步增加梗死面积）；血糖控制不佳（高血糖状态可增加血脑屏障的通透性，利于炎症细胞浸润，损伤微血管，加重脑组织缺血）；高同型半胱氨酸（可降低血管舒张活性，激发凝血机制，增加神经毒性）等[6～8]。临床干预主要是于再灌注时间窗内恢复闭塞动脉血流，促进血管再通，积极进行抗血小板聚集治疗，避免动脉内血栓形成，减轻脑水肿，同时控制血压、稳定斑块保护血管内皮、预防出血性转化[9]。临床实践发现，阿司匹林或氯吡格雷在脑梗死急性期抗血小板聚集治疗过程中，能有效防止血栓继续蔓延，抑制梗死病灶进一步扩大，从而改善患者预后[10]。但面对溶栓后神经功能继续恶化的患者，除了传统阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治疗，探寻其他更为安全、有效的抗血小板聚集治疗策略临床意义重大。

血小板聚集为动脉内血栓形成的核心环节，在这一环节中，GPⅡb/Ⅲa 受体为最终效应受体，而替罗非班为GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂，具有高亲和性，能竞争性阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa 受体结合，利于内源性血栓溶解，防止血栓再生，抗血小板聚集作用更强，且具有一定的特异性，可导致超急性血栓崩解，不是绝对溶栓[11～12]。且其半衰期短，为 1.4～1.8 h，给药后5 min 内可发挥96%以上的血小板抑制作用，起效较其他抗血小板药物快，且停药4 h 后患者血小板功能可迅速得到恢复，在抗血小板聚集和血小板功能恢复方面具有显著优势。动物实验证明该药可有效缩小局部梗死灶，抑制血小板激活，减少炎症因子及缩血管物质的产生，保护血管内皮功能，增强舒血管作用，改善微循环，促进梗死部位细胞功能的恢复，进而利于挽救缺血半暗带组织，减轻神经功能损伤，且不会增加颅内出血风险[13]。

另外，相关研究表明，脑梗死早期神经功能恶化与诸多细胞因子的免疫递质作用密切相关，IL-6 为重要的促炎因子，参与继发性脑损伤的病理过程，在脑组织缺血缺氧后24 h 可呈过度表达，增强炎症因子之间的“瀑布”反应，进一步加重梗死病灶及其周围脑组织的炎性损伤，为进展性脑梗死的独立危险因素；TNF-α 为肿瘤坏死因子超家族中的一员，具有复杂的生物学效应，由多种免疫细胞分泌，可介导炎症反应，脑梗死发病24 h 内脑脊液及血清中的TNF-α 水平可显著增高，且其表达水平与梗死面积、严重程度呈正性相关，参与早期脑组织损伤的病理过程，可预测脑梗死结局[14～15]。故本研究选取治疗前后血清TNF-α、IL-6 水平差异来作为评判临床疗效指标之一。

由表1～表3 数据可知，观察组治疗总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。观察组mRS 功能残疾分布明显低于对照组（P＜0.05）。治疗后，在 TNF-α、IL-6 水平表达方面，两组均下降明显，且观察组TNF-α、IL-6 水平低于对照组（P＜0.05）。两组出血转化率以及药物相关不良反应发生情况比较无明显差异（P＞0.05）。说明替罗非班的应用，能有效改善脑部血液循环，抑制炎症因子的释放，减轻神经功能缺损程度以及患者病残程度，治疗总有效率更高。同时，由于替罗非班半衰期较短，用药后出现血小板减少及凝血酶原时间（PT）延长等情况可以在停药后短时间内得到恢复。本研究结果还显示，与传统抗血小板聚集药物相比，替罗非班治疗未增加出血风险，不良反应少。

综上所述，针对静脉溶栓后早期神经功能恶化的脑梗死患者应用替罗非班治疗具有显著的抗血小板聚集效果，可有效提高临床疗效，减轻神经功能缺损程度，降低病残率，改善预后，且具有明显的治疗安全性。