不同双重抗血小板治疗时间对急性冠状动脉综合征患者PCI术后预后和安全性的影响

付国良，詹振海，黄丹

（河南省信阳市新县人民医院 心血管内科，河南 信阳 465550）

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）是因为冠状动脉内不稳定粥样斑块破裂并继发血栓形成所致的冠脉不完全或完全性阻塞，使得心脏血液供应急剧减少，导致相应心肌出现严重而持久的急性缺血［1-2］，据世界卫生组织统计，2012 年有370 万人死于急性冠状动脉综合征［3］，尽早开通梗死血管及再灌注，缩短患者总缺血时间是治疗ACS 的关键。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention,PCI）对冠心病、冠状动脉狭窄及心肌缺血患者具有良好的疗效和安全性［4］。但接受PCI 治疗的部分患者术后仍可发生支架内血栓形成及心肌梗死，使PCI 患者预后不良，死亡风险增加，而术后双抗治疗则可使冠脉血栓形成事件的风险降低［4-5］，但长时间的双抗治疗使得出血性不良反应的发生风险显著升高［6］。国外研究［7］表明，PCI 术后双抗1个月的获益与双抗12 个月相当，但出血性事件的发生率却明显下降，而国内相似研究较少，现对双抗1 个月与6 个月对PCI 患者预后及安全性分析研究报道如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料

将2019 年7 月至2020 年7 月于河南省信阳市新县人民医院就诊并行PCI 术的129 例ACS 患者纳入研究。采用随机数字表法将纳入研究的患者分为试验组（65 例）及对照组（64 例），两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。诊断标准参照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》［8］中对ACS描述制定。纳入标准：①符合ACS 诊断并行择期PCI 治疗的患者；②年龄在18～75 岁；③因错失急诊PCI 时间或因条件不允许未能行急诊PCI 的患者；④所有患者均在PCI 术前接受单纯药物治疗；⑤PCI 术顺利，且患者术后自愿接受双抗治疗。排除标准：①合并严重肝、肾功能异常者；②合并血液系统疾病，存在抗板治疗禁忌者；③纳入研究的6 个月内合并脑出血或其他出血性疾病；④对本试验药物过敏患者。本试验已通过河南省信阳市新县人民医院医学伦理委员会的审核及批准，且所有患者及其家属均对本试验知情，并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

所有患者术后予低分子肝素、硝酸酯类、β受体拮抗剂等常规治疗，两组均予阿司匹林肠溶片（神威药业集团有限公司，批号：2011171，25 mg/片）100 mg 每日一次口服、氯吡格雷（石药集团欧意药业有限公司，批号：0042105088，25 mg/片）75 mg 每日一次口服以行双重抗血小板治疗，其中试验组予双抗治疗1 个月，后5 个月予氯吡格雷单抗治疗，对照组予双抗治疗6 个月，在随访的1 年内予阿司匹林肠溶片0.1 g 每日一次口服以行冠心病二级预防治疗。

1.3 观察指标

记录患者治疗过程中出现的主要不良反应，并记录随访1 年内出现的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events,MACE），MACE 主要为心肌梗死、支架内血栓形成、靶血管重建及死亡情况。

1.4 随访

通过微信、电话及门诊检查等方式对患者进行随访，为期1 年，在随访开始的前3 个月，每个月于门诊进行定期随访，后每3 个月可通过电话、微信及门诊进行随访，记录患者MACE 的发生时间及发生情况。

1.5 统计学方法

所有数据均采用SPSS 20.0 软件进行处理。计数资料以百分率（%）表示，分类变量的组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（）表示，服从正态分布的数据，采用独立样本t检验；应用Kaplan-Meier 法绘制事件发生曲线，采用Log-Rank 检验对组间差异进行比较。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访

通过1 年内的随访，共有6 例患者失联，试验组及对照组各3 例，按脱落处理。

2.2 两组PCI 相关因素比较

对两组患者PCI 术中的病变数、支架部位及支架长度进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组PCI 相关因素比较

2.3 两组MACE 发生情况的Kaplan-Meier 曲线

对两组发生MACE 的情况进行比较，试验组MACE 发生率 为16.13%（10/62），对照组为18.03%（11/61），两组MACE 发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.079,P=0.779）。见表3。随访1 年内两组患者MACE 累计发生率相比较，差异无统计学意义（Log-Rankχ2=0.063,P=0.802）。见图1。

图1 两组MACE 发生率的Kaplan-Meier 曲线

表3 两组MACE 情况比较（例）

2.4 两组不良反应发生情况

两组反酸、烧心等不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且不良反应症状相对较轻，经对症处理后可好转，未影响正常治疗，但试验组患者总不良反应率［19.35%（12/62）］低于对照组［36.07%（22/61）］，差异有统计学意义（χ2=4.293,P=0.038）。见表4。

表4 两组不良反应比较（例）

2.5 两组出血性不良反应发生率的Kaplan-Meier曲线

试验组出现出血事件的患者有6 例（6/62，9.68%），低于对照组的13 例患者（13/61，21.31%），差异有统计学意义（Log-Rankχ2=4.111,P=0.043）。见图2。

图2 两组出血性不良反应发生率的Kaplan-Meier 曲线

3 讨论

阿司匹林可抑制血栓塞的产生从而起到抗血小板的作用，是临床抗血小板治疗的首选药物，对绝大多数具有心血管事件风险的人群具有保护作用［9-10］。氯吡格雷是一种口服不可逆的P2Y12受体拮抗剂，在临床实践中使用广泛。经肠道吸收后，仅15%的氯吡格雷通过肝细胞色素P450（CYP450）系统转化为活性代谢产物［11］。阿司匹林与氯吡格雷两种抗血小板聚集药物联合使用是心血管领域使用最广泛的治疗方法之一，每年约有超过200 万名心肌梗死或PCI 术后患者使用双抗治疗［12-13］。双抗治疗可有效地减少血小板聚集，降低远离最初支架病变部位的支架内血栓形成或血管血栓的形成风险［14］。然而，通过相同的机制，双抗治疗使出血的风险大大增加，这与双抗治疗不良反应的发病率及死亡率增加相关。为解决这一矛盾，在过去的20 年里各国学者已经广泛探索了双抗治疗的最佳持续时间，以便达到预防缺血事件效率最大化的同时使伴随的出血并发症的风险达到最小［15］。

根据日本及韩国两项最新研究表明［7,16］，缩短双抗治疗时间并继续使用P2Y12 单抗治疗可以明显减少出血性并发症的发生，却不增加缺血性事件或死亡的风险，提示PCI 术后的长期双抗治疗并非必须，且停用阿司匹林可能比停用P2Y12 抗血小板治疗更有益。本试验结果亦表明两组患者的MACE 发生率比较，差异无统计学意义，但短时间双抗治疗患者的出血性事件发生率明显低于长时间双抗；提示双抗治疗1 个月与6 个月在PCI患者预后方面比较，差异无统计学意义，但却能使患者不良反应及出血性事件的发生率降低，与上述研究结果一致。

而考虑出现该结果的原因可能与新型药物洗脱支架的广泛应用相关，研究证实新型药物洗脱支架能更好的与血管壁进行贴合，减轻内膜增生、增殖，抑制炎症细胞反应，加快内皮细胞愈合，从而减少血小板聚集及血栓聚集，具有更低的靶血管血运重建及支架内血栓发生率，并能降低患者支架内血栓的发生率及死亡率，是缩短双抗治疗的重要因素之一［17］。此外，根据OHMAN 等［18］研究证实，在长期双抗治疗中，亚洲人群具有更高的出血风险，尽管东亚人群体内CYP2C10 等位基因携带者的比例高于欧美国家，但患血栓的风险却更低，而出血风险更高，且越来越多研究证实双抗治疗12 个月并非适用于所有患者。

综上，PCI 患者术后双抗治疗1 个月与6 个月在预后方面比较，差异无统计学意义，但却能显著降低患者出血性事件的发生。但本试验受纳入样本容量、随访时间等诸多因素的限制，仍不完善，双抗1 个月是否达到了最佳获益时间，双抗时间是否受支架意外的其他因素影响，对于既往有出血性疾病病史的人群如何制定双抗治疗时间等诸多疑惑仍是目前亟待解决的问题，因此仍需进一步研究以对本试验进行完善。