体外诊断试剂生产质量管理要点研究

林新文，廖晓棠，海乐，李颖，扈麟，向瑾

（1.湖南省药品审核查验中心，湖南 长沙 410001；2.湖南省药品审评与不良反应监测中心，湖南 长沙 410013；3.四川大学华西医院，四川 成都 610041）

体外诊断（in vitro diagnostic,IVD）试剂是疾病预防、诊断、治疗监测过程中不可或缺的产品，也是保障人民健康、构建和谐社会的重要工具。随着健康中国战略《健康中国2030》的实施，IVD 试剂将在提高我国人民健康水平上发挥更为重要的作用，IVD 试剂产品的质量也愈发受到关注。由于IVD 试剂产品种类多、技术门槛高、涉及交叉学科多，这些因素对IVD 试剂产品的质量控制带来了一定的挑战。本文对IVD 试剂生产质量控制中常见的重要问题进行探讨，以期为监管部门提供参考，也为广大体外诊断试剂生产企业提升质量管理提供思路。

1 体外诊断试剂的监管

1.1 体外诊断试剂的分类监管

体外诊断试剂作为相对特殊的医疗器械产品，有着相对独立的管理法规。在国家药品监督管理局《国家药监局关于发布〈体外诊断试剂分类规则〉的公告（2021 年第129 号）》中明确规定，体外诊断试剂依据风险程度由低到高，管理类别依次分为第一类、第二类和第三类［1］。《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48 号）中，明确规定由省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责境内第二类、第三类体外诊断试剂质量管理体系核查［2］。

1.2 与体外诊断试剂有关的法律法规

体外诊断试剂需遵循的法规主要分为产品研发注册阶段和产品上市后两个阶段，用以指导企业优化产品性能、规范产品生产、提高产品质量，见表1。

表1 体外诊断试剂相关法律法规

近年来，国家陆续出台相关法规和指导原则以规范体外诊断试剂行业，快速推进体外诊断试剂的产业发展。尤其是2021 年6 月1 日正式实施《医疗器械监督管理条例》后，与注册、生产相关的多个法规均在同步修订、征求意见或拟发布状态，这说明体外诊断试剂行业正在向更加规范化、标准化的方向发展，这不仅是监管部门对企业规范化管理的重要依据，也是保障体外诊断试剂安全有效的重要举措。

2 体外诊断试剂生产的相关标准

2.1 标准的种类及应用

《中华人民共和国标准化法》明确规定：标准（含标准样品）是指农业、工业、服务业以及社会事业等领域需要统一的技术要求，标准包括国家标准、行业标准、地方标准。国家标准分为强制性标准、推荐性标准，强制性标准必须执行，国家鼓励采用推荐性标准［3］。因体外诊断试剂种类繁多，大部分只有行业推荐性标准可以参考，企业应遵循并尽可能高于这些行业标准，在没有行业标准可以参考时，应尽量参考同类型品种的行业标准，在技术指标不降低的情况下撰写产品技术要求。

2.2 产品技术要求的要求

2022 年2 月8 日，国家药品监督管理局发布《国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（2022 年第8 号）》，要求医疗器械生产企业以产品技术要求来代替过去的企业标准，同时规范了产品技术要求的制定原则。指导原则对产品技术要求的基本要求、内容、格式进行了明确规定。同时，对于性能指标部分明确指出，产品技术要求中性能指标的制定应参考相关国家标准/行业标准并结合具体产品的设计特性、预期用途和质量控制水平且不应低于产品适用的强制性国家标准/行业标准［4］。因此，在研发活动中收集相关产品的行业标准作为参考指南非常重要。

在企业实际生产过程中，有些情况并不能完全按照国家标准或行业标准实施，比如某些试剂行业标准中要求优先使用国际标准品对产品准确度进行检测，但国际标准品往往因价格昂贵、供货期长、货源不稳定而难以获得，不能满足企业生产需求。此种情况下，企业可以考虑研制企业参考品，采用已经上市认可的测量系统对其赋值。在日常生产过程中，可使用企业参考品对产品进行质量控制。为减小参考品在日常生产过程的偏差，企业应做好量值溯源，并做适当的验证。

3 体外诊断试剂生产质量控制

在产品生产过程中，厂房设施，设备是产品生产的硬件要素，人员、设计开发、生产管理、质量检验等则是产品生产的软件要素，这些因素是体外诊断试剂生产质量管理的重要保障。

3.1 组织结构与人员管理

人是决定体外诊断试剂产品质量的关键因素，《医疗器械生产质量管理规范》（医疗器械GMP）第一章节机构与人员，首先对人员做出了具体要求。历年医疗器械生产企业现场检查的缺陷显示，人员方面主要存在以下问题：部分企业组织结构不完善、部门分工不明确、岗位职责不清晰等问题，如生产人员和质量管理人员兼任、对自身岗位职责不了解、业务不熟练等。归其缘由，主要是对法规更新不及时、对人员的岗前培训不足、对生产管理培训不到位所导致的。

建立与企业生产规模和生产品种种类相适应的的质量管理组织是质量管理体系正常运行的基础，企业应当配备与企业生产实际相适应的生产管理和操作人员，且生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任，应当明确划分并严格履行岗位职责，须定期组织相关的培训，应关注培训记录的完整性和培训的时效性，应重点关注质量管理组织结构的合理性。

3.2 设施、设备与生产环境控制

没有与生产相适应的设施设备，产品的质量也就无法有效保证。很多体外诊断试剂生产企业具备生产和检验所需设施设备和环境，但往往没有与之相适应的操作规程或未按其作业指导严格执行。比如设备使用超过校准期限、设备精度不满足生产要求、忽略日常维护保养等问题，究其原因，也是相关操作人员失职或质量管理人员监管不到位。企业应重点关注设备的符合性、适用性以及日常的维护保养工作，加强设施设备的日常管理。工艺用水和空调净化系统是需要特别关注的关键设备，包括设备的结构原理、定期监测和维护保养均要规范要求进行管理。

生产环境的符合性可直接或间接影响产品的质量，大部分体外诊断试剂的生产要求在十万级或万级的洁净厂房进行。但对于环境监测工作，目前的现状是很多企业作为一种应付式的工作式在做，没有真正理解环境监测给体外诊断试剂产品的质量带来的影响。对于一些风险较高的产品，符合要求的生产环境从一定程度上规避了外部环境对产品影响的风险，将不可控的因素转变为可控因素，减少生产过程中出现污染或交叉污染的风险。

3.3 文件与记录控制

在质量管理体系中，文件的控制应贯穿整个质量管理体系的实现过程，所有质量管理活动均需形成文件，均需按文件执行并及时、真实记录。文件记录存在的主要问题有：文件编制不规范、现场发放文件版本错误、记录不真实或随意涂改、记录可追溯性差、生产检验记录与相应设备记录不符等。

企业应当重点关注文件的完整性、适用性和时效性，加强人员对质量管理体系文件的培训并有效执行，相关记录的规范性、完整性和可追溯性，必要时企业可建立相应的奖惩制度确保文件制度有效执行。

3.4 设计与开发

质量源于设计，良好的设计与开发是保证产品质量的第一道门槛，涉及产品的研发和注册，涉及开发的问题主要集中在设计开发验证和设计开发变更等方面。在医疗器械GMP 中规定设计开发的每一步实现都需进行验证并提供相关文件记录加以佐证。企业应当重点关注各项验证工作的开展，并及时做好变更记录，需要特别关注的是产品生产工艺的验证，尤其是关键工艺/特殊工艺的验证。

制定设计开发过程的质量控制点或控制计划，是保证设计开发质量的推荐方法。如在某胶体金产品开发过程的质量控制计划中，对于生物原料，要求通过实验确定最佳浓度、纯度；对于胶体金溶液，要求实验确定最佳氯金酸和柠檬酸三钠的体积比，以控制胶体金溶液的稳定性、金颗粒大小；对于硝酸纤维素膜，要求实验筛选最佳供应商，以控制膜孔径、分布结构等。

3.5 生产过程控制

产品的生产是最终产品实现的具体过程。必须严格参照体外诊断试剂产品作业指导书进行操作，质量管理人员的核查贯穿整个生产过程。产品生产过程中，不重视化学原料的称量误差和生产器具的交叉使用，这是影响产品性能优劣的两个关键因素。很多企业对于化学原料的称量误差有明确的规定，但生产操作人员和复核人员往往容易忽略，造成批间差异过大，可能导致产品性能不合格。生产器具的交叉使用，则会增加生产过程中交叉污染的风险，从而影响产品性能和稳定性。企业应重点关注作业指导书的可操作性，配备足够的生产器具，对各产品使用的器具有明显的标识划分，在生产时严格按照作业指导书进行并实时填写记录。

生产各环节复核人员的作用不容忽视。部分企业生产过程中，复核人员仅注重记录内容的符合性而忽视生产过程的质量管理。复核人员应当对生产过程进行现场复核，只有现场复核和记录复核无误后方可签字。对此，企业在实际生产过程中应该严格执行质量管理制度以降低生产过程的风险。

3.6 检验过程控制

产品的检验包括原材料检验、半成品检验、成品检验等，贯穿整个生产过程。

3.6.1 原、辅料检验 原辅材料是形成IVD 试剂产品质量的物质基础，原辅材料质量不符合要求或选用不当，将直接影响终产品的质量。原辅料从合格供应商采购后，需检验合格后方可入库、出库，主要依据产品进货检验规程。现场检查发现，原辅材料质量方面存在以下问题：受限于企业基础条件，原辅材料检验仅控制外观、货号等简单指标，未能控制原辅材料的内在质量，从而导致终产品质量不稳定；原辅材料未进行进货检验或进货检验不合格却入库使用；未按原辅材料储存条件进行储存；未对原辅材料规定复验期或超过复验期未重新检验；使用过期原辅材料；原辅材料入库与出库物料不平衡等。

企业应当建立并严格执行相应的采购验收、进货检验、仓库管理等操作规程，选择优质的合格供应商、对原材料进行的质量检验、对仓库进行划区管理、对物料发放进行严格的控制，全面保证原材料的性能合格、安全使用、数量正确。

3.6.2 半成品和成品检验 企业应当按照产品技术要求编制产品检验规程，并按其进行半成品和成品检验。现场检查发现主要存在以下问题：产品检验规程与技术要求不符，校准品、质控品管理混乱，产品外包装与内容物不对应，产品批号效期错误等。

企业应重点关注产品检验规程的合规性、可操作性，同时，应当建立相应的标准物质、校准品、质控品的台账，以保证其可追溯性。在检验过程中，检验人员每一步的抽样应当具有代表性，尽可能扩大抽样量，以及时有效发现产品可能存在的偏差。

3.7 留样复查

产品留样指生产企业按照规定保存的、用于质量追溯或调查以及产品性能研究的物料、产品样品，部分企业没有相应的留样管理制度或未按照留样管理制度定期复查。产品留样在医疗器械产品质量追溯、不良事件调查中有助于查找问题、明晰事故责任，也可为确认或修改产品技术指标提供数据支持［5］。对于留样工作，很多企业看到的是成本的浪费、记录的繁杂，但是留样工作除了上述提到的诸多好处外，还给企业从产品优化上提供了数据样本，例如效期研究等。企业应当重视留样产品的存放、留样比例、定期复查，并对留样复查结果及时汇总处理［6-7］。

4 讨论及展望

4.1 体外诊断试剂生产质量管理存在的问题

在质量体系管理过程中，企业主要存在的问题以下三类问题：一是对质量管理体系运行意识薄弱，认为质量管理体系的建立就是为了满足法规，为了应付检查，对实际工作毫无益处；二是对法规条款内容理解不透，未结合企业发展情况对质量管理体系进行评价、修改、完善，致使质量管理体系文件与企业实际管理脱节，存在“两张皮”的现象，导致质量管理体系无法有效运行；三是未按照公司现有生产管理体系制定相关质量管理体系文件，部分文件缺乏可操作性和适用性等。

4.2 应对措施

4.2.1 企业应提高思想认识，加强培训 应要求企业从管理层开始，转变对质量管理体系运行的认识和态度，对于体系负责人如管理者代表进行充分授权，同时重视加强对基层员工的培训及考核工作，并将培训形成正规化、常态化的事项，加强员工对体系工作的认识和理解，企业高层是决定有效、持续实施质量管理体系有效运行的关键。

4.2.2 加强对质量管理文件的规范管理 应当要求企业加强对质量管理体系文件的规范管理，定期组织企业内审并对不合格项进行整改，完善质量管理体系。此外，要积极安排体系管理人员参加培训，提升能力。

4.2.3 应按照品种风险等级进行分类监管 对于高风险的企业和高风险的体外诊断试剂品种应该加强日常监督检查频次，增加监督抽检的频次，加强不良反应事件的监测，提高检查员的能力，以监管促企业规范管理，以监管促企业产品质量提升，以监管促企业依法、依规生产。

4.3 展望

近年来，我国医疗器械行业迅猛发展，医疗器械法规也不断更新，国家相关利好政策也在不断出台，体外诊断产业也越来越得到了各方重视，体外诊断试剂产业发展也有了前所未有的发展机遇，同时也对企业提出了新的挑战，对监管部门的监管能力提出新的要求。体外诊断试剂产品质量与企业质量管理体系有效运行密不可分，也离不开监管部门的有效监管，建议应建立多渠道企业与监管部门间沟通机制，便于企业的合理诉求及时传达到监管部门，也便于监管部门及时掌握行业发展动态，也更有利于体外诊断试剂行业的健康、有序、快速发展。