中草药对化疗引起的不良反应的预防作用

朱雪莹 李 忠 郝力争 陈 健 陈 聪 张雅月

(北京中医药大学东直门医院,北京,100700)

癌症已经成为中国居民的主要死因之一[1]。全球癌症流行病学的数据库(GLOBOCAN)2018统计结果显示,中国癌症标化发病率位居全球第68位;同时,中国癌症标化死亡率为130.1/10万,世界平均水平为101.1/10万,中国癌症标化死亡率位居全球癌症死亡率第12位[2]。随着人口老龄化的加剧和城市化的进展,我国癌症发病率和死亡率还将不断上升。癌症不仅带给患者巨大的痛苦,而且给家庭和社会造成沉重的经济负担,我国癌症防控的形势依然严峻。

化学疗法仍是癌症重要的治疗方式之一。但是,化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时,也会对正常细胞造成损伤,表现出一系列化疗的不良反应,比如骨髓抑制、消化道反应、耳毒性、肝肾毒性、周围神经毒性等[3-5]。这些不良反应的发生造成化学药物剂量减量或治疗中断,影响疾病进展。因此,需要探索有效的治疗策略以预防和减少化学疗法诱导的不良反应。

中草药作为辅助疗法已显示出在预防化学疗法引起的不良反应方面的巨大潜力[6]。本文综述了中药对化学疗法诱发的骨髓抑制、胃肠道毒性、神经毒性和心脏毒性的预防作用,并讨论了其作用机制,有助于人们理解和使用中草药用于癌症的辅助治疗,为开发更有效的抗癌药物提供有用的信息。

1 化疗所致不良反应

1.1 骨髓抑制 骨髓抑制是患者停止化疗的原因之一。由于这些毒性作用,患者骨髓中血细胞前体的活性明显下降,外周血单系或多系下降。患者可出现不同程度的贫血、出血及感染[7]。目前的临床研究证实,较易导致骨髓抑制的化疗药物主要为紫杉醇(Paclitaxel，PTX)、卡铂(Carboplatin，CBP)、长春瑞滨(Vinorelbine，NVB)、依托泊苷(Etoposide，Vp-16)、柔红霉素(Daunorubicin，DNR)、阿霉素(Adriamycin，ADM)、氨甲蝶呤(Methotrexate，MTX)、环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、异环磷酰胺(Ifosfamide，IFO)等。其中,依托泊苷、氨甲蝶呤、环磷酰胺等药物导致骨髓抑制的作用最显著。朱青和徐丽华[8]调查了304例抗肿瘤药物不良反应报告,结果显示抗肿瘤药物导致骨髓抑制的影响由强到弱依次为:烷化剂、抗代谢药、植物来源的抗肿瘤药、抗肿瘤抗生素、铂类。

1.2 胃肠道毒性 化学疗法诱发的胃肠道毒性(Chemotherapy-induced Gastrointestinal Toxicity，CIGT)涵盖了一系列与癌症治疗相关的不良事件,通常被称为黏膜炎,是癌症治疗中使用的许多化学药物的重要且通常是剂量限制的不良事件,其特征是从口腔到肛门整个胃肠道都出现疼痛性溃疡病灶,根据治疗方案的不同,CIGT最多可影响80%的患者,目前尚无广泛有效的预防或治疗策略[9]。如恶心、呕吐、腹泻、便秘等症状极大地影响患者的生命质量,延误治疗甚至造成治疗的中断,是化疗获效的障碍之一[10-12]。见表1。

1.3 神经毒性 化学药物引起的神经毒性已经得到广泛的认可,对中枢或周围神经系统产生重大影响,仅次于骨髓抑制,成为限制患者耐受能力的因素[23]。化学药物的给药途径、用药剂量,个体患者的易感性,药物之间的相互作用,以及患者潜在的结构性神经系统疾病等都会影响神经毒性的发生[24]。最常见的并发症是周围神经毒性(Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy，CIPN),主要是对神经元的毒性作用,特别是在老年患者中容易出现。在抗癌化疗药物中,铂类化合物、长春花生物碱、紫杉烷类以及沙利度胺和硼替佐米对患者的周围神经系统产生的影响最严重。患者出现手、脚、口周围组织(如咽和喉)的感觉异常,包括麻木,神经麻痹,瘙痒或烧灼感。还包括由肌肉无力和感觉不足引起的疼痛。目前,周围神经毒性没有预防性治疗[25]。美国国家癌症研究所赞助了15项临床试验研究CIPN预防措施和对症治疗,在这些研究中,仅已知度洛西汀可帮助缓解神经性疼痛[26]。

1.4 心脏毒性 心脏毒性表现为一系列的心肌损害(心肌病)和心脏的电生理异常(心脏功能障碍)。临床表现为多种心血管事件,包括心律不齐、心动过缓、心动过速、心肌病、脉压增宽、低血压、左心室射血分数(Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF)降低、肌钙蛋白血症、QT期延长、心肌炎、心肌梗死、心包炎、急性冠状动脉综合征和充血性心力衰竭,其中心力衰竭是最严重的后果[27]。1970年代随着蒽环类抗肿瘤药的广泛使用,其心血管不良反应也显现出来,早期的蒽环类化合物阿霉素和柔红霉素会导致致命的心力衰竭,晚开发的蒽环类药物(如依达比星,表柔比星和米托蒽醌)的心脏毒性不及前代药物,但心脏毒性仍然是一个问题,可能的基本机制涉及拓扑异构酶2和活性氧生成的直接途径,以及其他间接途径[28-29]。

2 中草药改善化疗诱导的胃肠道毒性

中药生姜被用于治疗胃肠道疾病已有数百年的历史。既往的研究证实生姜防止呕吐或恶心的效力,主要体现在手术、妊娠以及晕动病等[30-32]。越来越多的证据支持生姜用于改善化疗诱导的胃肠道反应[33]。Pillai等[34]研究了60例接受顺铂/阿霉素化疗的骨肉瘤患者,采用姜根粉胶囊与安慰剂胶囊对照,结果发现生姜根粉可有效降低化疗引起的恶心和呕吐(Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting，CINV)的严重程度。近期的一项研究纳入576例患者,主要结局是确定减少化疗第1天引起的恶心严重程度方面姜的剂量和疗效,结果发现日剂量为0.5～1.0 g的生姜补充剂可显著降低成年癌症患者由化疗引起的恶心的严重程度[35]。

表1 化疗药物胃肠道不良反应

灵芝,作为一种传统中草药,已被广泛应用于多种医学疾病的治疗。灵芝含有多种活性成分,研究发现灵芝的抗癌活性主要归因于其多糖和三萜类化合物[36-37]。灵芝提取物(SunRecome®)能减轻顺铂引起的大鼠异食癖模型中的恶心和呕吐。研究中在以1、3、10 mg/kg灵芝提取物注射之后,观察到顺铂诱导的高岭土摄入量的增加呈剂量依赖性降低,同时灵芝提取物能显著改善由顺铂导致的食物摄入量的减少[38]。

苦参,是一种中草药,是苦参的干燥根。《中华人民共和国药典》记载苦参的水煎剂可以治疗肠炎、痢疾、黄疸、白带及化脓性皮肤病。苦参生物碱和苦参黄酮是苦参中特征明确的成分[39]。复方苦参注射液(Compound Kushen Injection，CKI)的主要成分是苦参碱和氧化苦参碱,已经被广泛单独使用或与化疗、放疗结合使用。Yu等[40]评估了14项随机对照研究,亚组分析结果显示,CKI结合化学治疗药物能减少恶心、呕吐不良事件的发生。另一项荟萃分析同样发现CKI与化疗联合可显著减少恶心呕吐、腹泻等不良事件的发生[41]。

3 中草药减轻化疗所引起的神经毒性

黄芪是常用的补气药之一。体内和体外的研究证明,黄芪的提取物可能是潜在的神经生长促进因子,对神经轴突的生长产生重要影响[42]。黄芪甲苷Ⅳ是RA的主要成分,加速周围神经的再生与重建,其机制可能与生长相关蛋白43调节作用有关[43]。RA提取物能促进神经干细胞的增殖、分化,促进间充质干细胞向神经细胞定向分化[44]。基于黄芪的干预处方可能缓解由奥沙利铂引起的周围神经病变[45]。

鸡血藤是豆科植物密花豆的干燥根茎，具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒及治疗骨关节炎等作用[46-48]。Park等[49]研究发现鸡血藤提取物对依托泊苷诱导的神经毒性具有保护作用,这与Jun激酶和P38丝裂原激活的蛋白激酶的调节有关。一项关于鸡血藤对奥沙利铂所致周围神经毒性的荟萃分析显示,无论是以高剂量鸡血藤为君药的复方,还是以低剂量鸡血藤联合经典方剂,均能减少周围神经毒性的发生。并且能降低周围神经毒性的分级,对于已经发生的周围神经毒性反应,能改善神经传导[50]。另外,有研究观察到鸡血藤浸洗方防治奥沙利铂所致的周围神经毒性效果良好[51]。

连翘在传统医学中通常被用来清热解毒,用来治疗丹毒、发热、溃疡和淋病。许多研究已经证实连翘在各种癌细胞系的抗癌作用[52-54]。近期的一项研究在体外神经毒性模型和小鼠体内模型中均观察到连翘水提取物对奥沙利铂所致神经毒性的疗效。其中连翘酯苷A(FSA)是连翘的主要成分,对奥沙利铂诱导的神经毒性具有显著的神经保护作用[55]。

4 中草药减轻化疗所引起的心脏毒性

桔梗是桔梗科的多年生开花植物,在中药中已经使用了数千年的草药,可用于治疗心血管疾病包括冠状动脉心脏疾病和心脏衰竭。桔梗已经被证明能改善心脏功能,缓解心血管症状。最近的药理研究发现,与常规的抗氧化剂比较,桔梗提取物具有更强的抗氧化作用[56]。Hao等[57]研究发现桔梗可减轻基于蒽环类药物化疗引起的乳腺癌患者的心肌损伤,降低亚临床心脏毒性的发生率,而不会损害化学疗法的抗肿瘤作用。

甘草是传统中药中经常使用的草药之一。Choi等[58]用0～15 mg/L甘草己烷/乙醇提取物预处理H9c2大鼠心脏成肌细胞,然后再用阿霉素处理,显著减轻阿霉素诱导的细胞数量的减少和细胞凋亡的增加。蛋白质印迹分析表明,甘草己烷/乙醇提取物抑制了阿霉素诱导的P53,磷酸化P53和B细胞淋巴瘤-2-相关X蛋白水平的升高。此外,甘草己烷/乙醇提取物能抑制阿霉素诱导的半胱氨酸蛋白酶9、3和7的裂解,以及阿霉素诱导的聚合酶的裂解。这些结果表明,甘草己烷/乙醇提取物可能是减轻阿霉素诱导心脏毒性的有效药物。

丹参是一种常用的中草药。从丹参中提取的单体丹参酮ⅡA具有心脏保护作用[59-61]。Hong等[62]用原代培养的新生大鼠细胞来评估丹参酮ⅡA对阿霉素诱导的心肌细胞的保护作用,结果发现丹参酮ⅡA能抑制阿霉素诱导的活性氧的产生,减少了裂解的胱天蛋白酶-3和细胞溶胶细胞色素C的数量并增加了B细胞淋巴瘤-xL(抗凋亡蛋白)的表达,从而保护了心肌细胞免受阿霉素诱导的细胞凋亡。丹酚酸是有效的抗氧化剂,能够降低脂质过氧化的水平[63]。Jiang等[64]创建急性心肌损伤小鼠模型,观察到丹酚酸通过抑制氧化应激显著降低了阿霉素诱导的心脏毒性。

5 小结

化学疗法仍然是肿瘤最常用的治疗方法之一。但是化学药物的不良反应仍然难以克服。上述总结已经证明了中医学中使用了数千年的多种中草药具有减少化疗不良反应的潜力,与常规的化疗药比较,中草药具有许多优势。但是,这些中草药在管理方面仍存在一些问题。首先,尽管一些实验研究已经使用细胞模型来探索由中草药提取物引起的某些信号转导,但不可能在动物和人类中复现,所以其机制还不清楚。其次,关于中草药产品和化疗药物的药代动力学研究很少。最后,与草药相关的临床试验还不够,严格遵循方案和高度标准设计的临床试验对于说明草药产品在化学疗法诱发的不良反应的治疗中的临床疗效和安全性至关重要。

总之,越来越多的证据表明,中草药可以更好地预防化疗引起的不良反应,从而改善癌症患者的生命质量。仍然需要更多严格的临床试验提供可靠和决定性的证据。