基于数据挖掘技术探讨冠心病合并焦虑的中医用药规律

晁田田 刘云璐 桓 娜 王承龙

(中国中医科学院西苑医院国家中医心血管病临床医学研究中心，北京，100091)

随着社会进步、经济发展，以焦虑、抑郁为代表的精神心理异常已成为危害国民健康的重大公共卫生问题。中国精神健康调查显示，焦虑障碍是当前中国患病率最高的精神障碍类别，加权终生患病率为7.6%，明显高于世界平均水平[1]。《中国心血管病报告2018》概要显示[2]，我国心血管病现有患病人数2.9亿，其中冠心病人数1 100万，且心血管疾病的患病率仍处于不断上升趋势。焦虑可使冠心病的发病风险显著增加，是冠心病的独立危险因素[3]。冠心病后焦虑的患病率为37%[4]，冠心病患者合并焦虑障碍，发生不良心血管事件及全因死亡的风险也将增加[5]。2种疾病互为因果，相互影响，导致疾病恶化。冠心病合并焦虑的发病机制尚不明确，目前治疗仍以冠心病二级预防用药联合抗焦虑药为主，但部分精神科药物存在心脏不良反应，对躯体症状改善不明显，停药后焦虑易复发等缺点[6]。用药安全性、治疗依从性等问题使实现患者双心康复面临严峻挑战。中医药治疗心身疾病有着深厚的理论基础，且临床实践证实中药联合冠心病基础治疗能更好地改善冠心病合并焦虑患者的心绞痛症状及焦虑情绪[7]。中医药治疗双心疾病的成功经验值得并有待进一步挖掘以更有效地指导临床实践。本研究采用关联规则、因子分析、聚类分析等数理统计方法，系统挖掘双心疾病的中医用药规律，为临床遣方用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 PubMed、Cochrane、国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国医学生物文献数据库(China Biology Medicine Database，CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)。

1.2 检索策略 中文数据库以CNKI为例，具体检索式为SU=(冠心病+心绞痛+心肌梗死+缺血性心脏病+冠状动脉粥样硬化性心脏病+胸痹)AND焦虑AND(中医+中西医+中药+中成药)；英文数据库采用主题词及自由词相结合的原则，检索词主要包括：coronary heart disease、coronary artery disease、ischemic heart disease、angina pectoris、myocardial infarction、anxiety、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine、Chinese patent medicine。手工检索各综述文献中可能与主题相关的参考文献，补充数据库资料。检索时间：建库至2020年6月1日。

1.3 纳入标准 1)中药联合西药治疗冠心病合并焦虑的随机对照临床试验，其中冠心病具体类型包括稳定型冠心病、不稳定型心绞痛、心肌梗死，焦虑包括焦虑障碍、焦虑症状、焦虑状态；2)研究证实中药观察组改善心肌缺血及焦虑的临床疗效优于对照组；3)中草药处方具有明确的药物组成。

1.4 排除标准 1)动物实验、经验总结、病例报告、理论探讨、综述类文献；2)无疾病诊断标准或不符合国际公认的冠心病和焦虑诊断标准；3)疗效评价方法不符合公认标准；4)研究对象混有部分冠心病合并抑郁患者；5)观察组分为若干亚组，以不同方剂治疗，但只叙述观察组总体疗效的文献；6)一稿多投或数据重复的文献，仅纳入数据资料最完整的1篇。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 将以上数据库检索到的文献导入Endnote X7软件进行合库查重，经初筛和复筛获取目标文献。若不同文献收录的为同一首方剂，仅纳入一首方剂进行药物分析；有随证加减者仅收录主方。提取各纳入文献的作者、题目、杂志来源、卷期号、方剂、药物组成等信息，导入Excel 2010软件，建立数据库。

1.5.2 数据库的规范 按照《中药学》相关内容对中药名称进行规范化处理[8]，如“元胡”统一规范为“延胡索”“法半夏”“清半夏”规范为“半夏”“茯神”归入“茯苓”之列，“合欢花”归入“合欢皮”之列。

1.6 数据分析 以上数据检索、筛选、提取工作均由2人独立进行，完成后相互核对，有分歧之处讨论解决或请第3位研究者裁决。Excel 2010软件统计各药物的出现频次。

高频药物因子分析：因子分析是一种从分析多个原始指标的相关关系入手，找到支配这种相关关系的有限个不可观测的潜在变量，以较少的公因子来代表原来较为复杂的数据结构的多元统计方法。研究选取19味出现频次≥8的高频中药，进行因子分析。适用性检验示KMO统计量为0.524>0.5，Bartlett球形检验的P值<0.01，表明变量适合做因子分析。以碎石图中特征值>1或累积方差贡献率>70%的因子作为公因子，采用“最大方差旋转法”，选用载荷值>0.2的变量作为公因子所含有的子项。

高频药物聚类分析：聚类分析是按照一定标准对研究对象进行分类，以使组内数据对象具有高度相似性，而组间差异性达到最大的统计方法[9]。对频次≥8的高频中药采用系统聚类方法，度量区间采用平方欧式距离进行统计分析。

药物关联规则分析：以SPSS 25.0统计软件对高频药物进行因子分析和聚类分析，选用SPSS Modeler 14.1统计软件进行药物关联规则分析。在SPSS Modeler 14.1统计软件中建立数据源→类型→Apriori→网络图的数据流模型，将最低条件支持度设置为30%，最小规则置信度为85%，最大前项数为4，挖掘药对之间的关联。模型参数支持度表示关联规则前项和后项同时出现的概率，置信度则表示在规则前项出现的情况下规则后项也出现的概率。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过数据库检索和手工检索，最终纳入文献66篇，均为中文文献，涉及方剂44首，中成药主要包括安神定志丸、百乐眠胶囊、心可舒、心灵丸、乌灵胶囊，出现次数较多的方剂主要为柴胡加龙骨牡蛎汤、温胆汤、柴胡疏肝散、解郁活血汤。文献检索流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 药物频数及频率分析 44首处方共涵盖中药108味，药物累计频次460次。中药平均频次约4.26次(中药平均频次=药物出现总频次/中药总味数)。出现频次≥4的中药共计34味，其中柴胡、丹参、炙甘草、白芍、川芎、茯苓、郁金、当归、枳壳、酸枣仁为频次排名前10的中药。见表1。

表1 中医治疗冠心病合并焦虑常用药物

2.3 药物功效分类 选取出现频次≥4的中药，依据药物作用特点，进行功效分类，如川芎功效为活血、理气，石菖蒲功效为化痰、安神。34味中药共分为8类，理气、活血、安神、补气健脾为频次排名前4位的功效类别。见表2。

表2 中医治疗冠心病合并焦虑常用药物功效分类

2.4 高频药物因子分析 共得到6个公因子。见表3。

表3 公因子的药物组成及其载荷值

2.5 高频药物聚类分析 共得到5个聚类方。聚类方的功效特点为：调心安神、化痰祛湿、疏肝解郁、活血理气、活血化瘀。见表4。

表4 中医治疗冠心病合并焦虑高频药物聚类分析

2.6 药物关联规则分析 108味药物共得到关联规则12条。5组常用药对，7组3味药组合。柴胡-白芍这一疏肝解郁经典药对出现频率最高，其次是柴胡-枳壳。见表5。关联规则的可视化网络分析见图2。

表5 中医治疗冠心病合并焦虑药物关联规则分析(%)

图2 中医药治疗冠心病合并焦虑药物关联规则网络

3 讨论

双心医学是将“社会心理因素”作为“心血管整体防治体系”的组成部分，强调在关注患者躯体疾病的同时，关注患者的精神心理状态，对心血管疾病受到来自社会心理因素干扰或表现为类似心脏症状的单纯心理问题，进行必要、恰当的识别和干预，最终实现患者躯体和精神的完全康复[10]。焦虑障碍的基本特征是缺乏明确对象和具体内容的提心吊胆、紧张不安，并伴有显著的自主神经症状、肌肉紧张和运动性不安，患者社会功能严重受损，因难以忍受又无法解脱而感到痛苦。在冠心病群体中，焦虑障碍将放大躯体症状的不适，使患者频繁就诊，公共医疗支出增加，也将影响患者的治疗依从性，并通过一系列复杂的病理生理机制，最终造成患者预后不良。

药物频数分析结果表明，柴胡、丹参、炙甘草、白芍、川芎、茯苓、郁金、当归、枳壳、酸枣仁为中医治疗冠心病合并焦虑使用较多的药物。具体药物类别而言，理气、活血、安神、补气健脾类药物较为常用。前期进行的有关双心疾病中医证素分布特点的文献研究显示，冠心病合并焦虑状态的常见证素为气滞、血瘀、火(热)、气虚、痰[11]。数据挖掘用药规律结果与证素研究结果大致吻合，即药证相应。朱翠玲等[12]基于复杂网络分析发现甘草、柴胡、茯苓、丹参、川芎、郁金、白芍、枳壳、当归、酸枣仁是中医药治疗冠心病合并抑郁使用频次排名前10的中药。对比2项研究结果可见，中医治疗双心疾病用药较为集中，均聚焦在具有疏肝解郁、活血安神功效的中药。

将高频药物进行因子分析共提取到6个公因子，公因子的功效特点可概括为3组，其中F1(枳壳、炙甘草、柴胡)+F2(川芎、郁金、丹参)+F6(合欢皮、当归、丹参)疏肝理气、活血安神；F3(陈皮、茯苓、半夏)为二陈汤的核心药物，主化痰祛湿；F4(龙骨、牡蛎)+F5(酸枣仁、远志、茯苓、丹参)安神定志。聚类分析结果与因子分析反映的药物分布规律大致相似，C1(龙骨、牡蛎、党参、酸枣仁、远志)养心安神与镇心安神并举，组成调心安神重剂；C2(半夏、陈皮、茯苓)化痰祛湿、健脾和中；C3(柴胡、白芍、炙甘草)+C4(枳壳、延胡索、郁金、香附、当归、合欢皮)+C5(丹参、川芎)理气与活血之品配伍，组成疏肝解郁、活血安神之剂。

关联规则共挖掘出5组常用药对，7组3味药组合。研究显示，柴胡-白芍这一疏肝解郁经典药对出现频率最高，其次是柴胡-枳壳。柴胡辛、苦、微寒，辛行苦泄，尤擅条达肝气、疏肝解郁；白芍苦、酸、微寒，主入肝经，补益肝之阴血以养血调经、柔肝缓急。肝藏血与肝主疏泄相互为用，互为影响，柴胡、白芍相伍，一补一行，刚柔相济，体用并调，以助肝调畅情志及促进血液运行。现代药理学研究发现，柴胡-白芍药对具有抗抑郁、抗惊厥、镇痛、抗炎、抗血栓、改善神经可塑性等药理作用，主要药效成分疏肝解郁作用显著，二药配伍后效果更佳[13-14]。枳壳苦、辛、酸、微寒，入脾胃经，功擅理气宽中，下滞消胀，与柴胡相伍一升一降，使清阳得升，浊阴得降，气道通利，气机舒畅。柴胡、白芍、枳壳是四逆散、柴胡疏肝散的核心药物，网络药理学研究发现，四逆散活性成分可通过调节ErbB2信号通路、表皮生长因子受体变体Ⅲ信号通路、血管内皮生长因子A-血管内皮细胞生长因子受体2信号通路、蛋白质酪氨酸激酶6信号转导、Fcγ受体依赖性吞噬作用治疗焦虑症[15]。白芍-丹参-柴胡、白芍-郁金-柴胡、白芍-炙甘草-柴胡是较常使用的3味药组合。丹参味苦性寒，主入心肝血分，“破宿血、补心血”，祛瘀生新，性寒又可清心凉血，除烦安神。研究发现丹参有效成分具有抑制心肌细胞凋亡、抗凝血、抗血小板聚集、调节血脂、抗炎等心血管保护作用[16]。丹参多酚酸及丹参素钠还能通过抑制炎症反应、调节脑源性神经营养因子代谢、逆转慢应激引起的海马神经元形态结构和数目改变，抑制神经元激活，而发挥抗抑郁作用[17-18]。郁金辛散苦泄性寒，既能活血祛瘀以止痛，又能疏肝行气以解郁，善治气滞血瘀诸症；同时又可清心解郁除烦。临床和基础研究表明桂郁金活性成分姜黄素能够通过调节5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸释放，保护神经、抗氧化、抗炎等途径发挥抗抑郁作用[19]。纵观整个关联规则结果，充分体现了中医疏肝理气、和血调营之组方思路。对比唐启盛等[20]采用关联规则挖掘焦虑症中医用药规律研究结果，冠心病合并焦虑的治疗在疏肝、益气健脾、安神的基础上，更突出了活血化瘀的用药特色，这也正与冠心病“血瘀”的临床病机相契合。

总体而言，中医治疗冠心病合并焦虑用药较为集中，主要从理气、活血、安神这一角度遣方用药。中药柴胡、白芍、枳壳、丹参、郁金、当归、炙甘草之间的关联强度较高，是中医治疗冠心病合并焦虑的核心处方；此外，临床上常根据兼夹症状的不同，选择性使用补气、化痰、安神之品。本研究初步揭示了冠心病合并焦虑的中医用药规律，为临床指导用药提供了一定参考，但因纳入方剂较少，可能无法全面、准确反映冠心病合并焦虑的中医用药规律，故将来应开展更多大规模、多中心的随机对照临床试验，不仅为冠心病合并焦虑的中医治疗提供循证证据，也为系统挖掘双心疾病用药规律提供数据支持。