基于数据挖掘具有脑心同治功效的中成药配伍规律研究

刘思娜 连妍洁 仇盛蕾 刘鑫毅 杨悦文 尚菊菊

(1 北京中医药大学，北京，100029； 2 首都医科大学附属北京中医医院，北京，100010)

脑心同治即心与脑异病同治，是在中医气血理论指导下[1]，在心脑密切的生理关系(即心主血脉、心脑共主神明、脑心以脉络相连)及共同的病理基础(即“气”“血”“痰”“瘀”)上，结合临床实践而提出的中医理论[2-4]。该学说是中医整体观在心脑血管疾病研究中的创新与发展[5]，也被西医学理论和临床所验证[3]。其相关中医理法方药不断丰富完善，很多行之有效的中药、复方被制成中成药，如丹红注射液、脑心通胶囊等，在临床上应用广泛[3]。本研究通过收集用于治疗以冠心病为主心血管疾病和以脑卒中为主脑血管疾病的中成药处方，分析探讨具有脑心同治功效的中成药组方用药特征和配伍规律，以期为临床治疗用药提供一定的参考，为脑心同治的现代临床应用和新药开发提供进一步依据。

1 资料与方法

1.1 方剂来源 基于药智网数据库(https://db.yaozh.com/)中的中成药处方数据库工具，数据来源为《中华人民共和国药典(一部)》《国家药品标准·新药转正标准》《新编国家中成药》《国家中成药标准汇编》《国家药品标准》等国家药典规范文献[6-10]。

1.2 纳入标准 1)以“中风”“脑梗”“脑血栓”“脑栓塞”“脑缺血”“缺血性脑血管病”“闭塞性脑血管”为关键词，筛选出可治疗缺血性脑血管病的中成药；2)以“胸痹”“心痛”“卒心痛”“真心痛”“冠心病”“心肌梗死”“心肌梗塞”“心绞痛”“心血管”为关键词，筛选出可治疗冠心病的中成药；3)筛选出具有脑心同治功效的中成药，即1)和2)中重复的处方。

1.3 排除标准 排除结果中药物组成相同的处方。

1.4 数据的规范与数据库的建立

1.4.1 数据库的建立 运用Microsoft Excel 2010建立数据库，将中成药名称、药物组成、功效录入。数据录入由2位研究者独立完成，由第3位研究者进行二次核对。

1.4.2 数据库的规范 参照中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语·证候部分》规范中成药处方中所涉及的证候名称，并参考《中医诊断学》补充完善[11-12]，如“气虚血滞证”统一为“气虚血瘀证”。对于以上标准未提及的证候类型，按原文献记载保留。根据《全国高等中医院校“十三五”规划教材·中药学》《中华人民共和国药典(一部)》进行中药名称规范以及药物功效、性味归经的补充完善[6，13]，如“烫骨碎补”“骨碎补(烫)”统一为“骨碎补”，“炒白术”“生白术”统一为“白术”等，同时去除药品组成中如淀粉、维生素B、维生素E等辅料部分。

1.5 数据分析 使用Excel 2010数据透视表完成药物、性味归经及主治证候的频次统计；使用SPSS Molder 14.1统计软件对高频药物进行关联规则分析，基于Apriori算法进一步挖掘潜在的药物组合，设置支持度为10%，置信度为80%，可显示最大链数为100，最大前项数为2；基于Apriori算法挖掘不同药物的配伍关系；采用SPSS Statistic 23.0统计软件对高频药物进行聚类分析，依据中医基础理论及方剂学知识，在横坐标适当处作一垂直竖线进行分类，选出分散性较好，且药物间关系紧密，符合临床实践经验的分类方法，以树状图形式展示聚类分析结果。

2 结果

2.1 处方筛选流程 共获得具有脑心同治功效的中成药处方37个，涉及中药133味，累计频数335次。筛选流程见图1。

图1 处方筛选流程

2.2 用药频次分析 在37个处方中，选取出现频率>10%的25味药物为高频药物，使用频次前6位分别是丹参、川芎、当归、黄芪、地龙、红花。见表1。

表1 高频药物统计(n=37)

2.3 药物功效分类分析 将133味药物按照药物功效分为20类，其中使用最多的有：活血化瘀药、补虚药和息风止痉药，频率共计66%。见表2。

表2 使用药物功效分类情况(n=133)

2.4 药物四气五味归经分析 在133味中药中，中药药性应用率最高为温性(33.08%)，其次为平性(24.81%)、寒性(12.03%)；药味主要为甘味(43.61%)，其次为苦味(40.60%)、辛味(39.85%)。主要归肝经(60.90%)、脾经(40.60%)、心经(39.10%)。见图2～3。

图2 脑心同治中成药单味药四气五味频次统计(左药性，右药味)

图3 脑心同治中成药单味药归经频次(次)

2.5 中成药处方的主治证候分析 37个中成药处方共主治证候12种，主要为血瘀证、气滞血瘀证、气虚血瘀证。见表3。

表3 中成药证候种类统计(n=37)

2.6 核心药物组合关联规则分析 共得到核心药物组合24种(高支持度前24)。见表4。高频药物间联系以网络进行展示(强链接较粗且颜色较深)，其中>30为强链接，10～30为中等链接，<10为弱链接。见图4。

图4 高频药物关联网络

表4 具有脑心同治功效的中成药关联规则分析(%)

2.7 中成药高频药物聚类分析 大致可分为以下12类：Ⅰ类，乳香、没药、赤芍、甘草、木香；Ⅱ类，全蝎、桃仁；Ⅲ类，鸡血藤；Ⅳ类，当归、地龙、黄芪；Ⅴ类，牛膝、制何首乌；Ⅵ类，丹参、川芎；Ⅶ类，红花；Ⅷ类，山楂；Ⅸ类，人参、水蛭；Ⅹ类，三七、郁金；Ⅺ类，冰片、麝香、葛根；Ⅻ类，灯盏细辛(灯盏花)。见图5。

图5 高频药物聚类分析树状图

3 讨论

脑心同治理论来源于中医辨证论治思想异病同治，故其“同治”有“同样治疗”和“同时治疗”两层含义[14]。以心血管疾病“胸痹心痛”和脑血管疾病“中风”为例，胸痹心痛患者和中风患者虽所属疾病不同，但发展到一定阶段可以出现相似的证，可用同一治法“同样治疗”；若同一患者同时身患“胸痹心痛”和“中风”，其在疾病发展过程中若共同表现为某个主证，亦可用某个治法“同时治疗”。故心脑“同治”，是因其“同证”。

而心脑可同“证”，是因其“相通”[15-16]。《医学衷中参西录》云“神明之体藏于脑，神明之用发于心”，故心脑以共主神明为纽带相连[17]；《素问·痿论》云“心主身之血脉”，《灵枢·海论》云“脑为髓之海”，《灵枢·经脉》云“人始生，先成精，精成而脑髓生”，《灵枢·大惑论》云“裹撷筋骨血气之精，而与脉并为系，上属于脑”，故心、脑共主神明以气血同源化生、气血充足为前提；《素问·骨空论》云“督脉者起于少腹……与太阳起于目内眦，上额交巅上，入络脑……其少腹直上者，贯脐中央，上贯心”，故心、脑以脉络为沟通桥梁。心脑血管疾病以气血、阴阳亏虚为本，瘀血、气滞、痰浊为标[1]，本虚标实是心脑异病同治的病理基础。此外，以“毒邪理论”和“络病理论”作为切入点深入研究脑心同治亦被很多医家推崇[18-20]。故心脑同治法包括益气活血法、行气化瘀法、清热泻火解毒法、搜风解痉通络法，运用芳香开窍类药物的引经通络法，以及运用藤类药物以取类比象的通络散结法等[17]。

现代医学认为，大脑和心脏之间联系密切。不论是神经心脏整合模型，还是血管病理学的存在，都与微循环障碍及血管内皮生长因子损伤后产生炎症反应相关[21-23]。由此导致心脑血管疾病共有的致病因素——动脉粥样硬化[24]。从控制高血压、高血脂、糖尿病以及吸烟、饮酒等导致心、脑动脉粥样硬化的危险因素入手[25]，可以同时减轻心、脑的病理损害及病理互损，从而预防和治疗心脑血管疾病。

本研究对具有脑心同治功效的37个中成药处方及其所含133味药物进行统计分析，结果显示：37个中成药处方共涵盖9种中医证型。最常见证型为血瘀证，其次为气滞血瘀证、气虚血瘀证。130味中药类别以活血化瘀药最多，其次为补虚药及息风止痉药；补虚药中以补气药最多，息风止痉药以地龙、水蛭、全蝎等虫类搜风解痉通络药为多；提示脑心同治处方常以活血化瘀为大法，兼顾补气益气、行气通络。

中药频次统计显示，具有脑心同治功效的中成药中，使用频率较高的中药为丹参，其次为川芎、当归、黄芪、地龙、红花等。丹参味苦微寒，入心肝血分，性善通行，能活血化瘀，通经止痛，为治疗血瘀证要药；《本草汇言》云川芎为“血中气药”，味辛性温，入肝胆心包经，功善止痛，能活血祛瘀，行气通滞止痛，为治气滞血瘀诸痛证之要药；当归甘温质润，长于补血，为补血之圣药；黄芪味甘性温，能补气以行血，补气以通痹；地龙味咸性寒，性善走窜，长于通行经络，适用于多种原因所致的经络阻滞、血脉不畅、关节痹痛、肢体麻木；红花辛散温通，入心肝血分，能活血祛瘀，通经止痛。这与上述所统计的证候特点——血瘀证、气滞血瘀证、气虚血瘀证及相应的治法——活血化瘀法、行气通络法、益气活血法大致对应。

四气五味归经统计显示：具有脑心同治功效的中成药的主要成分，药性以温、平、寒为主，药味以甘、苦、辛为主，主要归肝、脾、心经。甘以补气补血，辛以行气活血，苦以泄降气逆，甘温补气，辛温行气散瘀，苦寒清热泻火凉血。这些用药特点与上述益气活血、行气化瘀的论治方法基本吻合。脑心同治疾病在辨证时首分虚实，气虚者可用黄芪、人参、甘草等补气，气滞者则可用川芎、郁金、三七、木香等行气。

关联规则分析结果显示，具有脑心同治功效的中成药处方所含药物主要以活血化瘀药、开窍药与补气药、补血药、息风止痉药相互配伍为主。支持度最高的药对为丹参-川芎，其次为丹参-红花-川芎、当归-黄芪-川芎、川芎-黄芪-当归、黄芪-川芎-当归、当归-川芎-地龙、地龙-川芎-当归。丹参味苦通泄，川芎辛散温通，两药相配，辛苦并用，共奏活血化瘀、行气止痛之功[13]。现代研究显示，丹参的有效成分有丹参酮类及丹酚酸类等，川芎的有效成分有川芎嗪、阿魏酸等。这些有效成分均可扩张冠状动脉，增加冠脉血流量[26]，改善微循环；抑制血小板凝集，预防血栓形成；降低血液黏度，调节血脂，抗动脉粥样硬化；提高耐缺氧能力，保护心肌，减小心肌梗死面积，改善心肌缺血再灌注损伤；增加脑及肢体血流量，改善脑缺血再灌注损伤等[27-34]。红花辛散温通，当归甘温补血，黄芪甘温补气，地龙咸寒走窜、通行经络。黄芪与当归、川芎、地龙等相配伍，补气活血通络，可治疗气虚血滞、肌肤筋脉失养所致的胸痹心痛及肌肤麻木或半身不遂等中风后遗症[13]。脑心同治处方中，常用药对既针对血瘀证主症，又兼顾胸痹、中风患者常伴有的乏力、失眠、头晕、神昏等伴随症状。分别予以益气活血、行气活血通络、开窍醒神等治疗，体现出中医标本兼治的治疗原则。

将25味高频药物聚类结果进行分析，可以得到4个由类方化裁而成的新方。1)Ⅰ类+Ⅱ类+Ⅳ类+Ⅵ类+Ⅶ类：由载于《医林改错》的补阳还五汤加乳香、没药、甘草、木香、全蝎、丹参而成。全方以补气活血，行气通络为主。2)Ⅰ类+Ⅳ类+Ⅶ类+Ⅷ类：由载于《景岳全书》的通瘀煎去香附、乌药、青皮、泽泻，加乳香、没药、赤芍、甘草、地龙、黄芪而成。全方以活血祛瘀，行气止痛为主。3)Ⅲ类+Ⅴ类+Ⅸ类：由鸡血藤、牛膝、制何首乌、人参、水蛭组成，此方与1)方相合，为脑心通加减[35]，该新方去掉了桑枝、桂枝等引经药，加了甘草、制何首乌、人参、木香等补益药及理气药。全方以益气补血，活血通络为主。4)Ⅹ类+Ⅺ类+Ⅻ类，由三七、郁金、冰片、麝香、葛根、灯盏细辛(灯盏花)而成。全方以芳香开窍、引经活血通络为主。

在历代名方中，补阳还五汤源出清代王清任经典著作《医林改错》，是补气活血的代表方[36-37]，功善补气、活血、通络，主治中风之气虚血瘀证。方中重用生黄芪补气以固本，使气旺则血行，瘀消而不伤正，当归尾化瘀不伤血，川芎、桃仁、红花、赤芍活血化瘀而不滞，地龙行散走窜，搜剔经络，使瘀祛络通，使气足、血行、瘀去[38]。依据中医异病同治的原理[39-40]，此方可用于治疗胸痹之气虚血瘀证，经临床观察疗效亦佳[41-42]。

在补阳还五汤经典名方的启迪下，赵步长教授结合丰富的临床经验研制出脑心通胶囊[35]。该方基于脑心同治理念，重用黄芪大补元气；增加当归、川芎等活血药，补而不滞；再取水蛭、地龙、全蝎等虫类药善走之性，搜剔络中之邪；少许桑枝、桂枝引药直达病所，温经通脉。全方标本兼治，益气活血，化瘀通络，既通脑络，又通心络，发挥脑心同治作用。可用于气虚血滞，脉络瘀阻证所致的中风和胸痹。该方的创制把握了补阳还五汤的配方精髓，体现了气血理论中气与血的相互关系，更扩大了补阳还五汤的治疗范围，为心脑血管疾病的防治提供了新的思路。药效学研究显示，脑心通胶囊具有抑制炎症、改善血液流变学和凝血功能、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血及缺血再灌注损伤、抗心肌纤维化、抗脑缺血再灌注损伤、改善学习记忆功能等作用[35,43]。分子机制研究显示，步长脑心通方的主要成分可直接作用或间接干涉到心脑血管疾病共同靶标及不同靶标，从而实现了脑心同治[44]。

除脑心通胶囊外，丹红注射液亦是基于脑心同治理论研制的药物[45]，其由丹参和红花组成(二者配伍比例为3∶1)，具有活血化瘀，通脉舒络的功效，可用于瘀血闭阻所致的胸痹及中风。研究表明，丹红注射液可从多靶点、多环节、多通路发挥抗炎、抗氧化、抗凝血、改善血液流变学、降脂、抗动脉粥样硬化、促血管新生、保护血管内皮、抗细胞凋亡、保护神经系统、抗血小板聚集、抑制血栓形成、改善微循环等作用，从而改善脑缺血及心肌缺血再灌注损伤等，实现脑心同治[45]。

综上所述，具有脑心同治功效的中成药所治疾病证型以血瘀证居多。治疗的基本大法为活血化瘀，并兼顾补气益气、行气通络等。利用数据挖掘技术，可以客观地从多方面、多角度对具有脑心同治功效的中成药的用药规律进行挖掘，在一定程度上可为临床脑心同治组方以及成药开发提供参考，更好地发挥中医药在脑心同治中的作用优势。