乳腺癌已迈入慢病化管理时代

文图/《中国医药导报》 主 笔 潘 锋

近期，一个以“新之所予·不止治愈”为主题的乳腺癌高峰论坛以线上方式举行。中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授，中国科学院院士、中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授等担任该论坛的大会主席。宋尔卫院士在致辞中表示，期待各位同道在临床工作中坚持以患者为中心，共同推动乳腺癌规范化诊疗在全国范围内落地。多位国内乳腺癌领域知名学者齐聚云端，开启乳腺癌诊疗“新视角”，共同分享了国内外乳腺癌诊疗现状以及早期和晚期乳腺癌领域的研究进展。

中国医科大学附属第一医院金锋教授在题为“努力提高乳腺癌患者的净获益——以患者为核心，实现患者获益的最大化”的报告中指出，乳腺癌已进入慢病化管理时代，需进一步改善患者生存状况，提高生活质量。临床医生应根据肿瘤分期、肿瘤生物学特征和患者的个体情况等调整“降阶梯”或“升阶梯”方案，多种治疗策略不断改进，协同推动有助提高早期乳腺癌患者的净获益。

金锋教授做学术报告

伴随疾病成为管理新难题

金锋教授说，2016 年8 月26日，中共中央政治局会议审议通过《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030 年实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5 年生存率提高15%，立足于中国广阔的空间让更多患者获得更好更长的健康服务。这意味着“全方位、全周期”的慢病管理理念，将进一步帮助癌症患者改善生存状态，提高生活质量。

金锋教授说，乳腺癌是全球第一大癌种，统计数据显示，乳腺癌居全球肿瘤新发病例第一位，死亡病例第五位。随着诊疗技术的进步，目前乳腺癌通过综合治疗取得了比较好的效果。近年来乳腺癌患者整体5 年生存率逐步提高，呈现慢病化趋势，而在乳腺癌慢病化管理时代，“如何活得更长、活得更好”成为关乎每位患者利益的重要命题。临床研究发现，某些分子亚型的乳腺癌，如激素受体（hormone receptor，HR）阳性乳腺癌患者愈后相对更好；Ⅰ～ⅢA 期乳腺癌患者的5 年疾病特异性生存可以达到95%以上。早期乳腺癌患者接受多种标准治疗后基线风险已较低，从新型、积极的治疗方案中的获益也越来越有限。

金锋教授指出，随着乳腺癌患者生存期的延长，患者在治疗结束数十年后仍承受着治疗带来的长期不良影响。乳腺癌手术后会造成乳房外观和感觉的变化，中国乳腺癌患者总体保乳率仅为21.9%，全乳切除后乳房重建比例仅10.7%，93.3%的患者因失去乳房而感到自卑，导致身体康复、心理功能恢复不良，社会功能逐步丧失。患侧肢体淋巴水肿问题也变得越来越突出，门诊经常可以见到这样的患者，淋巴水肿往往是多年前进行乳腺癌局部治疗所致，往往是治疗后一段时间才出现。患者疼痛和麻木的发生率也非常高，与局部治疗及后续的全身治疗密切相关。

此外，乳腺癌患者骨骼健康问题正日渐显现出来，特别是对于HR 阳性乳腺癌患者进行内分泌治疗时，如何尽早关注和干预骨骼健康已成为临床迫切需要解决的一个重要问题。现在年轻的乳腺癌患者特别是35 岁以下的患者越来越多，卵巢功能保护、不孕症等生育相关问题将成为乳腺癌慢病管理中的一个大问题。以前，临床对乳腺癌患者精神心理与社会功能问题关注得很少，现在当对患者进行后续随访以及心理干预时就会发现这方面存在大量问题，如仅仅单纯的乳房外观问题就可能造成患者非常大的精神困扰。随着乳腺癌治疗和生存时间的延长，综合治疗期间的药物毒副作用所导致的心血管事件，如心血管病、脑血管病、慢性阻塞性肺疾病等问题都会越来越多地表现出来。乳腺癌术后治疗及随访中的新难题是，乳腺癌患者自确诊后乳腺癌致死原因下降，而心血管等非乳腺癌死亡原因日渐凸显。“乳腺癌已迈入慢病化管理时代，患者仍有许多未满足的要求。”金锋教授说。

提高患者净获益成主流趋势

金锋教授介绍，国际两大权威机构ASCO 和ESMO 分别制定了评估癌症治疗“净获益”的框架，并都强调任何抗癌治疗可基于临床获益改善程度与治疗相关毒性之间的客观评估，进行临床获益分级，通俗地说就是不仅要让患者长期生存，还应该让患者高质量地健康生存。针对手术、化疗、激素治疗、靶向、免疫、光动力疗法、联合治疗、干细胞移植等不同的肿瘤治疗方法，两大机构阐述的净获益的共同原则是：任何抗癌治疗的临床获益的评估，取决于有意义的临床结果的改善程度，以及治疗相关毒性之间的客观评估，其共同点是对于替代终点降低了权重，纳入了其他临床结局的获益评估，包括长期生存、生活质量和不良反应。

ASCO 价值框架净健康获益评分（ASCO-NHBv2）要求结合临床获益得分、毒性得分和额外分数生成净健康获益（net health benefit，NHB）得分，综合NHB 和治疗成本来评估治疗方案。ASCONHBv2 主要作为指导医生的工具，以方便患者和肿瘤专家在共同决策中选择高价值治疗，即平衡好临床获益与患者个体的毒性。

ESMO 临床获益量表（MCBS）旨在对临床研究证明的临床获益进行量化分级，用于公共卫生决策和健康技术评估、临床决策、医学出版等。ESMO-MCBS 净获益的内含是：通过提升临床获益或降低毒性、改善生活质量，提高患者净获益。ESMO-MCBS 为确定临床获益提供了阈值，如对于辅助治疗的临床高获益被定义为：MCBS 分级A或B，要求总生存期（overall survival，OS）或无病生存期（diseasefree survival，DFS）改善；若OS 或DFS 未改善，则要求毒性较低或生活质量改善较好，治疗费用低。ESMO-MCBS 指出，一种新疗法的潜在获益可以总结为，要么活得更长，要么活得更好，要在临床研究治疗中对OS 和/或生活质量及其替代指标的影响进行评估。因此，未来对于任何一项临床研究，研究者不仅要看生存时间曲线，还应该看生存质量曲线是提高了还是降低了，如果生存质量降低得太多，也可以认为该临床研究是不成功的，疗效与生活质量需要同时兼顾。

金锋教授介绍，2019 年第十六届St.Gallen 国际乳腺癌大会在奥地利维也纳召开，会议聚焦早期乳腺癌患者个体化决策，强调要越来越重视早期乳腺癌患者长期的健康和功能预后。会议强调，要关注反映早期乳腺癌的几个不断演变的因素，包括越来越意识到治疗对患者健康和功能的长期预后的重要性，患者在选择最佳治疗方案中的重要性等。

药物研发应以患者为核心

金锋教授介绍，国家药品监督管理局药品审评中心于2021 年11 月颁布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（以下简称《指导原则》），其主导思想是抗肿瘤药物的临床研发强调以患者需求为核心，实现患者获益最大化。《指导原则》包含了两个方面的重要内容，一个是生存，一个是质量，特别是要关怀患者的精神健康的问题和关注长期用药的安全性。《指导原则》以提高和不断改善抗肿瘤药物的安全性作为重要的研发方向，要求从抗肿瘤药研发立题之初就应以患者的需求为研发导向，在早期临床试验设计和关键临床试验设计中，鼓励利用模型引导药物研发等科学工具，鼓励采用高效的临床试验设计，预设研发决策阈值和必要的期中分析，以减少受试者的无效暴露，保障受试者的权益，同时提高研发效率；此外，还应关注人群的代表性，关注特殊人群用药开发，以期最大限度地满足临床实践中不同类型人群的安全用药需求。

《指导原则》提出，目前我国抗肿瘤药物研发处于快速发展阶段；新的治疗手段进一步延长了肿瘤患者的生存期，恶性肿瘤呈现慢病化趋势，这使得肿瘤患者对于药物的安全性、治疗体验和生存质量，以及肿瘤受试者在临床试验中的体验都有了更高的期望。新药研发应以为患者提供更优（更有效、更安全或更便利等）的治疗选择作为最高目标。以患者为核心的抗肿瘤药物研发的理念，不仅仅体现在对患者的需求、反馈信息的收集、分析方法学的完善，而是从确定研发方向，到开展临床试验，都应该贯彻以临床需求为导向的理念，开展以患者为核心的药物研发，从而实现新药研发的根本价值——解决临床需求，实现患者获益的最大化。

《指导原则》特别强调了要不断改善药物的安全性。恶性肿瘤作为致死性疾病，在其治疗药物的研发过程中通常可能更加关注疗效的提高，而对不良反应的容忍度较高；长期用药安全性也易被忽视。然而，不良反应不仅会影响患者的治疗依从性、增加其治疗负担、影响其生活质量，同时，还可能由于患者无法耐受药物的不良反应，导致药物减量或治疗终止，影响患者的最终疗效，或者使患者失去治疗机会。随着肿瘤患者生存时间延长，恶性肿瘤逐步呈现出慢性病特征，许多抗肿瘤药物需要长期应用，其长期用药安全性就变得越来越重要。在抗肿瘤药物的研发中，应该关注肿瘤患者对用药安全性，特别是对长期用药安全性日益提高的需求和期待，将提高和不断改善抗肿瘤药物的安全性，以及提高和改善安全性的管理、监测、预防等措施，作为重要的研发方向。《指导原则》鼓励申请人开拓思维，积极与监管机构进行沟通交流，在满足科学原则的前提下，开展更符合患者需求，更保障患者利益和安全，更反映药物临床价值的临床试验。

不断优化“降阶梯”或“升阶梯”方案

金锋教授说，多种治疗方案的不断改进协同，有助推动提高早期乳腺癌患者净获益。提高净获益的具体策略可以概括为提升疗效、降低毒性、提高生活质量和改善长期健康与功能。临床医生应根据早期乳腺癌患者治疗方案的强度、持续时间和副作用等进行评估，根据肿瘤分期、肿瘤生物学特征和患者的个体情况，调整优化“降阶梯”或“升阶梯”方案，通过不断改进多种治疗策略，协同推进早期乳腺癌患者净获益。“降阶梯”方案有利于降低毒性，改善患者生活质量，“升阶梯”方案则有利于降低复发率和死亡率，有利于高危患者改善DFS、OS。

金锋教授介绍，“降阶梯”可提高乳腺癌外科手术净获益。1882—1950 年，Halsted 的根治性乳房切除术作为标准被广泛接受，为提高治疗潜力要切除内乳淋巴结即扩大的乳房根治术，目标是改善局部控制，但对皮肤、乳房、胸肌和腋窝内容物广泛的解剖切除导致了显著的疾病发生率。1960 年起改良的根治术问世，只切除了乳房、胸大肌筋膜以及Ⅰ、Ⅱ级腋窝淋巴结，这一手术方式预示着治疗越来越保守，目标是降低由于广泛解剖而导致的疾病率，不影响生存率。此后，乳腺癌外科手术不断创新“降阶梯”模式，旨在提高患者净获益。

保乳手术历时30 多年，正在向着更好的美容效果和生活质量的范式转变。保乳手术的目标是获得无肿瘤边缘，获得良好的美容效果并且至少与传统的乳房切除术相当的存活率。乳房整形手术和乳房重建手术则是结合了肿瘤学原理和整形外科技术，以确保在肿瘤学上安全切除并获得令人满意的美容效果，可应用于较大的乳腺肿瘤。辅助放疗可降低术后复发风险，而且可以延长OS，提高乳腺癌治愈率。上述几种方式的联合被证明有助提升净获益且生存结局无差异，改善了患者的生活质量。

金锋教授说，精准医学推动的肿瘤个体化诊疗可实现患者获益最大化，风险最小化。由于肿瘤和患者存在异质性，需要对肿瘤类型、临床症状、病因和进展状态、个体差异等进行精准评估；通过对肿瘤标本类型、标志物与疾病的关联、多组学特征、亚型和功能的检测分析，可实现精准诊断，帮助临床制定最佳治疗方案。通过精准分层和精准医疗，可实现临床最大化获益和治疗相关毒性最小化风险。

化疗是肿瘤治疗的重要手段之一，提高化疗净获益可进一步改善复发或降低死亡率，同时降低或不增加毒性。如标准的蒽环+紫杉的治疗方案提供了迄今最好的治疗结局，使早期乳腺癌死亡率降低三分之一，但该方案最佳的给药时间和剂量仍是一个需要长期探索的问题。蒽环+紫杉序贯给药和剂量密集方案增加了化疗强度但不增加总剂量，患者的净获益体现在进一步降低了乳腺癌复发率和死亡率，大多数化疗患者获益，10 年复发和乳腺癌死亡风险降低10%～15%，心血管和血液学死亡率未明显增加，治疗结束后患者生活质量恢复。

抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向治疗正在得到越来越多的临床应用，原癌基因HER2 定位于染色体17q12-21.32上，HER2 的变异形式包括过表达、突变及扩增，HER2 过表达的发生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。提高抗HER2 靶向治疗净获益要根据乳腺癌患者个体化情况，选择合理的“升阶梯”或“降阶梯”方案。目前乳腺癌治疗模式包括多种化疗和抗HER2 靶向药物，3 年无浸润性癌生存率达到90%，说明许多患者存在过度治疗问题，“升阶梯”的亚组选择面临困难；同时，HER2阳性早期预后改善要关注“降阶梯”，但相关研究难以开展，非劣效性试验要求规模大，费用高，治疗指南及临床实践中通常包括了临床试验中被排除或代表性不足的患者。

金锋教授介绍，提高乳腺癌患者内分泌治疗净获益可进一步降低高危患者复发或死亡风险，提高治疗依从性和耐受性。激素受体阳性患者占乳腺癌患者约70%，内分泌治疗时间长达5～10 年，尤其需要关注净获益。与激素受体阴性患者比较，激素受体阳性患者远期复发率更高，高危患者需要更积极的治疗手段。延长内分泌治疗的净获益体现在改善DFS、改善无乳腺癌生存率，延缓至复发时间，降低远处复发或乳腺癌死亡，降低对侧乳腺癌复发，延长OS。在把乳腺癌变成一个慢病的过程中内分泌治疗起到了非常重要的作用，但也应看到随着内分泌治疗时间的延长也会逐渐出现一些毒副作用，这些毒副作用可能会严重干扰或影响患者的生存质量，如延长内分泌治疗会增加潜在的心脏风险等不良反应，导致非乳腺相关死亡。因此，在制定内分泌辅助治疗延长方案时应重视获益人群选择，在疗效和不良反应之间达到最优的平衡点。

金锋教授说，随访可帮助提高净获益。因治疗不良反应或患者年龄、激素等自身因素变化所导致的各种问题，不仅会影响患者的生活质量，甚至可能转化为疾病复发或死亡风险。我国乳腺癌患者坚持ET 方案长期治疗，可降低28%的复发风险，但50%的患者因担忧药物不良反应而不能坚持用药，通过随访可以为患者提供多种帮助从而提高净获益。乳腺癌随诊随访的主要内容包括一般检查、乳腺X线、肝胆B 超、血生化、血常规等，随访的目的是改善乳腺癌相关预后。伴随疾病随访内容包括血脂、心血管、精神心理、骨丢失或骨质疏松等，目的是改善非乳腺癌预后，提高生活质量。治疗不良反应随访的目的是管理治疗毒副作用，提高依从性、耐受性。通过以上三个方面的随访，做好复发监测、治疗不良反应、治疗伴随症状和依从性管理，将有助提高患者长期净获益。

探索精准风险预测模型助力诊疗决策

乳房重建已经成为乳腺外科一项重要的手术方式，特别是在欧美等医学技术发达的国家，乳房重建术在乳腺癌治疗中占有较高比例，统计数据显示，美国的乳腺癌患者全乳切除后乳房重建手术的比例可达到40%以上。金锋教授介绍，当前欧美国家保乳率超过50%，乳腺重建率54%，而我国保乳率仅为21.9%，乳腺重建率仅为10.7%，我国乳腺癌患者保乳率和乳腺重建率低，患者满意度低。我国乳腺癌患者的保乳率和乳房重建率与西方相差很大，这方面还有非常大的努力和提升空间。随着患者对形体要求的提升和医生手术技术的不断完善，越来越多的乳腺癌患者对术后的生活质量提出了更高的要求。事实上，目前乳腺癌治疗已经从单纯的疾病治疗，发展成为兼顾治疗效果和体形恢复的综合治疗。乳房重建术的开展让切除乳房的乳腺癌患者有了“重塑曲线”的可能。但乳房重建也要考虑中国的现实国情，包括中国患者的自身条件、观念以及经济条件等。

金锋教授介绍，全国首个聚焦乳腺癌术后乳房重建的多学科门诊2021 年5 月在复旦大学附属肿瘤医院（浦东院区）正式开诊，该门诊由中国抗癌协会乳腺癌专委会主任委员、复旦大学附属肿瘤医院副院长吴炅教授领衔的多学科专家团队共同坐诊，旨在为有乳房重建意愿的乳腺癌患者提供“一站式”的释疑和个性化乳房重建方案。复旦大学附属肿瘤乳腺外科早在2004 年便已经开始乳房重建手术，目前已经成为医院乳腺中心常规手术之一。十余年来，医院乳腺癌患者选择乳房重建手术比例已经达到12%以上，多年随访数据证实，乳房重建手术的5 年生存率与传统手术方式相当。

金锋教授认为，进一步提高乳腺癌患者净获益需要推动更多的医院开展乳房重建手术，乳房重建技术需要包括乳腺整形外科、乳腺癌综合治疗、放疗、诊断等多个临床科室的共同参与，共同来判定患者病情是否适合重建、选择合适的重建方式，并制定相应的辅助治疗方案，因此，乳腺外科应进一步加强与整形外科合作。同时，要通过临床实践和高水平研究切实回应临床热点问题，提出高水平循证医学证据；应用3D 重建等新技术，为医患共同交流重建方案提供模拟效果。在内科治疗方面，要探索精准的预测模型，通过复发风险模型精准决策是否延长乳腺癌内分泌治疗时间。

金锋教授强调了降低伴随疾病导致的死亡的重要性。随着肿瘤患者生存期的延长，合并心血管疾病的比例也在不断增高，此外，抗肿瘤治疗所带来的心血管损伤又促使心血管事件发生率升高，改善生存质量，关注肿瘤患者心血管疾病发生发展、风险评估、诊断治疗以及预后随访的新兴交叉学科——肿瘤心脏病学这一新生的交叉学科应运而生。

金锋教授总结道：乳腺癌已进入慢病化管理时代，但患者仍承受着治疗带来的长期不良影响，伴随疾病成为管理的新难题，需进一步改善生存状况和提高生活质量。国际权威组织提出要关注乳腺癌患者净获益，即提升疗效、降低毒性、改善生活质量、改善长期健康和功能。通过多种治疗方式协同可提高早期乳腺癌患者净获益，如外科手术的“降阶梯”模式，精准的个体化诊疗可实现（新）辅助治疗患者获益/风险最大化，通过随访管理治疗不良反应、伴随疾病，提高依从性有利于提高乳腺癌患者长期净获益。未来要进一步提高保乳率和乳房重建率，探索精准的风险预测模型以支持诊疗决策，肿瘤心脏病学等肿瘤伴随疾病交叉学科的发展，数字化科技将有力地推动高度个体化的乳腺癌全程管理。（封面图为中国医科大学附属第一医院金锋教授）