6月龄以下川崎病患儿发生冠状动脉病变的特点及危险因素分析*

李雪琴，王江涛，王晓玲，赵爱玲，谷惠茹，张华丽，刘 榕，刘君丽

郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院小婴儿病区，河南郑州 450018

川崎病(KD)是发生于儿童的一种急性全身非特异性血管炎，未经治疗的KD患儿约有25%发生冠状动脉瘤或冠状动脉扩张，可导致缺血性心脏病或猝死，其已成为发达地区儿童获得性心脏病最常见的病因[1]。KD主要发生于5岁以下儿童，是病因不明的急性自限性血管炎[2]，其发病率有逐年上升趋势[3]。大剂量静注人免疫球蛋白(IVIG)与阿司匹林联合应用是目前治疗KD的标准方案。目前，有关KD患儿冠状动脉病变(CAL)的相关危险因素报道较多，但关于6月龄以下KD患儿发生CAL的相关危险因素报道非常少。本研究对2017年12月至2021年6月在本院小婴儿病区住院的6月龄以下KD患儿的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨其发生CAL的特点及危险因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 利用本院的医院信息系统(HIS)医生工作站，进入病历借阅界面，出院诊断栏输入“黏膜皮肤淋巴结综合征”，科室选择“小婴儿病区”进行搜索，最终选择2017年12月至2021年6月在本院小婴儿病区住院的112例6月龄以下病历资料完整的KD患儿为研究对象。根据应用IVIG治疗前的超声心动图检查结果将患儿分为CAL组(合并CAL)及NCAL组(无CAL)。112例患儿入院前未使用过IVIG治疗，无其他全身性疾病。

1.2诊断标准

1.2.1完全性川崎病(CKD)诊断标准 热程在5 d以上，伴有下列5项临床表现中的4项者，排除其他疾病后即可诊断为CKD[4]，(1)四肢变化：急性期掌跖红斑，手足硬性水肿，恢复期指(趾)端膜状脱皮；(2)多形性皮疹；(3)眼结合膜充血，非化脓性；(4)唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头凸起、充血，呈“草莓舌”；(5)颈部淋巴结肿大。如5项临床表现中未满足4项，但超声心动图显示CAL，亦可确诊。对于有超过4项主要临床特征，尤其是出现手足潮红、硬性水肿时，热程4 d即可诊断；对于症状典型者，有经验的医生可以在热程3 d时作出诊断[5]。

1.2.2不完全川崎病(IKD)诊断标准 当热程≥5 d并且满足CKD诊断标准5项临床表现中的2项或3项时，除外渗出性结膜炎、渗出性咽炎、溃疡性口腔炎、大疱性或水疱性皮疹、全身淋巴结肿大或脾大，可诊断IKD。此外，婴儿热程≥7 d无其他原因可以解释者，需要考虑IKD的可能。如果相关实验室检查或超声心动图检查达到下述标准，也可确诊IKD：(1)C反应蛋白(CRP)≥30.0 mg/L和(或)红细胞沉降率(ESR)≥40 mm/h，同时具备以下6条中的3条及以上实验室表现,①贫血；②病程7 d后血小板计数(PLT)≥450×109/L；③清蛋白(ALB)≤30.0 g/L；④丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高；⑤白细胞计数(WBC)≥15×109/L；⑥尿白细胞≥10个/高倍镜视野。(2)超声心动图检查结果满足以下任意1条，①冠状动脉左前降支(LAD)或右冠状动脉(RCA)Z值≥2.5；②冠状动脉瘤；③≥3个具有诊断意义的特征，包括左心室功能降低、二尖瓣反流、心包积液、LAD或RCA Z值为2.0～<2.5[5]。

1.3方法 (1)收集研究对象的临床资料，包括性别、入院时日龄、KD分型(CKD/IKD)、IVIG治疗前热程，IVIG治疗前1 d WBC、血红蛋白(Hb)、PLT、中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LYM)、CRP、ESR、降钙素原(PCT)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、白细胞介素6(IL-6)、ALB、ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、钠离子(Na+)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)，并分别计数ALT>40 U/L及AST>40 U/L的患儿例数，计数Na+<130 mmol/L的患儿例数，以及ALB<30 g/L的患儿例数。(2)分析6月龄以下KD患儿发生CAL的独立危险因素。

2 结 果

2.16月龄以下KD患儿发生CAL的特点 6月龄以下KD患儿112例中男57例，女55例，男女比例为1.06∶1.00。发生CAL者54例，发生率为48.2% (54/112)，其中男29例，女25例，男女比例为1.16∶1.00。CAL的部位：双侧CAL占55.6%(30/54)，仅左侧CAL占29.6%(16/54)，仅右侧CAL占14.8%(8/54)。CAL的类型：仅扩张及小型冠状动脉瘤占88.9%(48/54)，中型冠状动脉瘤占9.3%(5/54)，巨大冠状动脉瘤占1.9%(1/54)，无冠状动脉血栓及闭塞发生。应用IVIG治疗前不同热程患儿CAL的发生情况：热程<5 d的患儿共32例，发生CAL者11例，发生率为33.4%(11/32)，占所有发生CAL患儿的23.4%(11/54)；热程5～10 d的患儿共56例，发生CAL者27例，发生率为48.2%(27/56)，占所有发生CAL患儿的50.0%(27/54)；热程≤10 d的患儿共88例，发生CAL者38例，发生率为43.2%(38/88)，占所有发生CAL患儿的70.4%(38/54)；热程>10 d的患儿共24例，发生CAL者16例，发生率为66.7%(16/24)，占所有发生CAL患儿的29.6%(16/54)。

2.26月龄以下KD患儿发生CAL的单因素分析 两组IVIG治疗前热程比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其余各指标在两组间比较，差异无统计学意义，见表1。

表1 6月龄以下KD患儿发生CAL的单因素分析

2.36月龄以下KD患儿发生CAL的多因素Logistic回归分析 将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析模型,结果显示， IVIG治疗前热程长是6月龄以下KD患儿发生CAL的独立危险因素(OR=1.113，P=0.033，95%CI：1.009～1.228，β=0.107)。

3 讨 论

KD可以造成多系统功能受累，CAL是其最主要的心血管并发症。80%以上的CAL始于KD病程10 d内，Z值<2.5的冠状动脉扩张最常见，其发生率高达32%～50%[2]。本研究中有70.4%的CAL发生于应用IVIG治疗前热程≤10 d的患儿，本研究仅扩张及小型冠状动脉瘤占88.9%。CAL是影响KD患儿远期预后的主要因素。KD缺乏特异性的诊断指标，2017年美国心脏协会(AHA)关于KD诊断、治疗及远期管理的相关标准中提出主要依据热程和临床表现进行KD诊断[5]。2020年，日本《川崎病诊断指南第6次修订版》[6]对KD的诊断标准进行了更新，该版指南中删除了对特定热程的诊断要求。本研究112例KD患儿发生CAL者占48.2%，远高于日本《川崎病诊断指南第6次修订版》[6]中提出的25%的发生率。许亦锋等[7]研究发现，≤6月龄患儿KD临床表现不典型，IKD发病率高，并发CAL的患儿较多，与本研究结果相符。

关于KD患儿发生CAL的危险因素不同研究结果不同，如王茜等[8]研究显示，年龄较小、PLR升高及Hb水平降低是KD患儿发生CAL的危险因素；张小平等[9]研究显示，CRP、PCT水平升高是KD患儿发生CAL的危险因素，有皮疹症状是KD患儿发生CAL的保护因素；王策等[10]研究显示，男性及CRP水平明显升高是KD患儿发生CAL的危险因素。NLR和PLR可作为系统性炎症的标志物。CHANG等[11]、袁迎第等[12]报道NLR可作为预测KD患儿发生CAL的参考指标之一；KANAI等[13]研究显示，PLR和NLR联合检测可作为KD患儿IVIG治疗抵抗的预测因子。本研究所得结果与上述研究存在一定差异，考虑可能与纳入研究的患儿年龄、地区差异等有关。本研究中，IVIG治疗前热程长是6月龄以下KD患儿发生CAL的独立危险因素，与王亚洲等[14]报道的KD患儿发生CAL与其热程密切相关的结果相符。研究发现，IVIG的延迟使用是KD患儿发生CAL的危险因素之一[15]。早期应用IVIG治疗可降低KD患儿CAL的发生风险[16]。也有研究发现，发热4 d内早期给予IVIG治疗可能不会增加CAL的发生风险及IVIG的耐药性[17]。此外，本研究中IVIG治疗前热程≤10 d的患儿共88例，发生CAL者38例，发生率为43.2%(38/88)；热程>10 d的患儿共24例，发生CAL者16例，发生率为66.7%(16/24)，也提示热程越长，患儿发生CAL的风险越高，因此，早期诊断、早期治疗对降低CAL的发生风险尤为重要。目前，随着基因与疾病发生、发展的研究不断深入，有研究报道ITGA2rs1126643基因与KD患儿CAL的易患性及严重程度有关[18]。基因与CAL的关系有待进一步研究。

综上所述，IVIG治疗前热程长是6月龄以下KD患儿发生CAL的独立危险因素，因此，临床医师应对KD进行早期诊断，并早期应用IVIG进行治疗，减少CAL的发生，从而改善KD患儿的预后。本研究的不足之处为样本量少，纳入观察指标少，今后将通过多中心、大样本的临床研究对结果进行进一步验证。