精神分裂症患者血清炎症因子水平及其与代谢指标相关性

马青艳,范雅娟,赵斌斌,董莹莹,贾敏,高成阁,朱峰,马现仓,王崴

精神分裂症是一种致残的精神障碍,全球患病率约1%[1-2]。精神分裂症全基因组关联研究[3]证实了免疫失调在精神分裂症的发病机制中起作用；报道[4-5]显示精神分裂症患者存在多种免疫因子水平异常。代谢综合征(MS)是以高血糖、肥胖、血脂异常和高血压为临床表现,是多种代谢组分异常聚集的病理状态。精神分裂症患者的MS患病率是普通人群的 2～3 倍[6-7],增加了患心血管疾病的风险,使预期寿命缩短10～25年[8]。目前尚不清楚精神分裂症患者的免疫失调与其代谢紊乱的关系。经本院伦理委员会批准(XJTU1AF2015LSL-079),本研究探讨精神分裂症患者炎症因子水平及其与代谢指标的相关性。

1 对象和方法

1.1 对象

病例组:为2018年3月至12月在本院精神科住院患者,入组标准:①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂症的诊断标准；②年龄18～50岁；③首次发病或病程<5年的复发患者急性期,未服用抗精神病药或连续服药<2周；④阳性和阴性症状量表(PANSS)评分>60分；⑤近3个月未服用免疫抑制剂或抗炎药物；⑥既往无过敏、感染性疾病或自身免疫性疾病史。对照组:为同期通过海报方式招募的社会人群作为健康对照；纳入标准:①无个人或家族精神障碍史；②无任何神经系统疾病或创伤性脑损伤史；③近3个月未服用免疫抑制剂或抗炎药物；④既往无过敏、感染性疾病或自身免疫性疾病史。入组者或其监护人对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般及临床资料收集 所有受试者于入组当天采集人口学资料,包括性别、年龄；临床资料包括测量身高、体质量、腹围、臀围、收缩压、舒张压；实验室检验项目包括空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(CHO)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)。

1.2.2 血清炎症因子水平检测 所有受试者于入组次日清晨采空腹静脉全血置于肝素钠促凝管中,超速离心机3 500 r/min离心15 min,分离血清并置于-80℃冰箱储存。使用美国R&D Systems公司生产的试剂盒及其配套试剂,采用Luminex液相芯片法对血清中9种炎症因子[白介素(IL)-1β、IL-4、IL-6、IL-8、 IL-10、IL-12、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ及趋化因子(CCL)-2]进行检测。

2 结果

2.1 两组间人口学及临床资料比较

病例组纳入115例、对照组纳入54名；两组间性别、年龄、体质量指数(BMI)比较差异无统计学意义。见表1。

表1 两组一般资料及临床资料比较例数,%)

2.2 两组血清炎症因子水平比较

病例组血清IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及CCL-2水平显著高于对照组(P均<0.01)；两组间IL-10、IL-12及IFN-γ水平比较差异无统计学意义。见表2。

表2 两组血清炎症因子水平比较

2.3 炎症因子与代谢指标的相关性

相关性分析发现,病例组血清IL-4水平与BMI(r=0.20,P=0.03)及TG(r=0.22,P=0.02)水平呈正相关；IL-8水平与FPG(r=-0.25,P=0.01)及HDL(r=-0.26,P=0.01)水平呈负相关；IL-6(r=-0.21,P=0.03)和TNF-α(r=-0.29,P<0.01)水平与HDL水平均呈负相关；CCL-2水平与BMI(r=0.19,P=0.04)、腹围(r=0.21,P=0.03)、臀围(r=0.19,P=0.04)及TG(r=0.23,P=0.02)水平呈正相关；尚未发现炎症因子与HbA1c、收缩压、舒张压、LDL及CHO水平相关。见表3。

表3 病例组患者血清炎症因子水平与代谢指标的相关性分析

3 讨论

本研究显示,与健康人群相比,首发及急性复发的精神分裂症患者血清促炎细胞因子IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及CCL-2的水平明显升高。既往的Meta分析[9-12]表明精神分裂症患者外周及中枢神经系统促炎的细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-8水平增加。促炎细胞因子的产生和释放是宿主防御机制中最重要的组成部分,可以通过参与神经炎症、神经发育障碍、神经递质的变化影响精神分裂症的发生发展[13]。如大脑的炎症介质可通过影响神经发生、迁移、分化、突触的形成以及增加谷氨酸能和多巴胺能神经传递相互作用,诱导或加重精神分裂症的症状[14-15]。有研究[16-17]表明,精神分裂症患者血清IL- 4水平较健康对照显著升高[18-19]；也有研究表明与对照组无差异；IL- 4为一种抗炎性细胞因子,这种结果不一致可能与我们不同研究所纳入的患者在病程长短、起病方式以及有无药物治疗等方面存在差异有关。有研究发现,IL-4 和 IL-13 通过氧化应激途径具有神经毒性作用[20]。此外,IL-4是由辅助性T(Th2)细胞产生[21],而Th细胞因子可能通过调节色氨酸/犬尿氨酸途径在精神分裂症的发病机制中起作用[22]。本研究还发现急性期精神分裂症患者血清CCL-2的升高,这与既往在慢性精神分裂症患者中的研究结果一致[23]。CCL-2 由巨噬细胞、单核细胞和树突细胞分泌,并在炎症部位募集 T 细胞和单核细胞,有研究通过脂多糖刺激精神分裂症和健康对照的外周血单个核细胞,结果发现精神分裂症患者CCL-2的分泌明显增多,这表明精神分裂症患者存在单核细胞的激活[24]。

对未接受过抗精神病药治疗的初发患者和未患病的一级亲属中的研究[25]发现,精神分裂症患者呈现出代谢改变的高度倾向。本研究发现,患者血清水平明显升高的6种炎症因子(IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及CCL-2)中,5种与其代谢指标存在相关性,其中IL-4水平与BMI 及TG水平呈正相关；IL-8与FPG及HDL水平呈负相关；IL-6和TNF-α与HDL水平呈负相关；CCL-2与BMI、腹围、臀围及TG水平呈正相关；提示精神分裂症患者免疫激活的状态可能与疾病伴随出现的代谢紊乱有关。动物实验[26]结果揭示了IL-4通过调节乙酰辅酶A羧化酶1ACC1、脂肪酸合酶FAS和甘油二酯酰基转移酶2DGAT2来增强胰岛素诱导的三酰甘油合成,以及抑制脂肪组织的脂质沉积参与脂质代谢,从而导致体质量增加减少和脂肪量减少[27]。一项对肥胖青年人群的研究[28]也指出,血清IL-6和TNF-α水平与HDL-C水平呈负相关；与本研究结果一致。HDL主要功能是CHO从周围组织到肝脏的反向运输。此外,HDL在脂质运输之外具有几种抗动脉粥样硬化的活性,包括抗炎、免疫调节、血管扩张、抗凋亡、抗血栓和抗氧化特性等[29]。由此推测精神分裂症患者出现肥胖及心血管疾病风险增加可能和免疫激活后HDL的作用失调有关。Nio等[30]通过小鼠实验证实了CCL-2可改善胰岛素抵抗和肝脂肪变性,同时CCL-2通过降低 ERK-1/2 和p38 MAPK的磷酸化(增加IR-β的酪氨酸磷酸化和Akt的丝氨酸磷酸化)并诱导脂肪萎缩性糖尿病A-ZIP-Tg小鼠脂肪肝中巨噬细胞的替代M2激活；证明血清CCL-2水平升高与肥胖及血脂升高相关。此外,本研究还发现血清IL-8水平与FGP水平呈负相关；有研究[31]表明血清IL-8水平在新诊断的糖尿病患者中显著降低；说明血清IL-8水平或可与血糖水平相关。

综上所述,本研究发现精神分裂症患者普遍存在免疫功能的紊乱,并且这种紊乱与精神分裂症患者伴随出现的代谢指标异常具有一定的相关性。本研究不足之处是缺少健康人群的代谢指标数据,精神分裂症患者组炎症因子和代谢指标的纵向追踪；后续的研究将进一步完善。