沉默信息调控因子1和血糖与抑郁障碍的关系

高慧,顾燕,王卫平,范卫星,唐伟,卢卫红,张晨

近二十年来大量研究聚焦于抑郁障碍的病因学,但其具体病理生理机制仍不清晰。抑郁障碍与糖尿病有较高的共病率,糖代谢异常可能与抑郁障碍的发生有关。最近一项全基因组关联分析研究[1]指出,位于10号染色体上的沉默信息调控因子1(SIRT1)可能是抑郁障碍发生的重要致病因子之一。前期的研究[2-3]通过遗传关联分析发现SIRT1基因无论是遗传标记物还是mRNA表达变化均与抑郁障碍显著关联；提示该基因可能参与了抑郁障碍的发生过程。SIRT1是一种高度保守的NAD+依赖的III类组蛋白去乙酰化酶,通过去乙酰化非组蛋白调控糖代谢等生理过程。研究[4-6]表明SIRT1表达下调是2型糖尿病的风险因素。经浙江省金华市第二医院伦理委员会审核批准,本研究假设SIRT1可能通过影响糖代谢过程增加抑郁障碍的发生风险,旨在探索SIRT1、血糖与抑郁障碍之间的关系。

1 对象和方法

1.1 对象

病例组:为2018年1月至2019年12月在上海市民政第一精神卫生中心、浙江省金华第二医院和温州市康宁医院住院部及门诊治疗的抑郁障碍患者93例。入组标准:①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)中抑郁障碍诊断标准；②首次发病,从未经过抗抑郁药或电休克等治疗；③无糖尿病史,未服用降糖药物；④17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≥17分；⑤年龄18～60岁；⑥能够理解和遵守研究要求。排除标准:①脑器质性精神障碍；②精神活性物质或非成瘾物质所致精神障碍；③严重的躯体疾病或神经系统疾病,近期外伤或近1周内感染或发热者；④沟通困难者或不合作者。对照组:为同期在金华地区招募的健康志愿者106名,无严重躯体疾病史、精神疾病史和精神疾病家族史。所有入组者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 采用自制一般情况问卷收集所有入组对象的人口学资料；使用HAMD-17评定病例组患者的临床症状,量表包括情绪、焦虑、躯体化、睡眠、认知5个因子,每项5级评分(0～4),分数越高,抑郁症状越重。量表由资深精神科临床医师评定,评定者间存在较高的评分一致性(ICC≥0.8)。

1.2.2 生化指标测定 入组次日清晨抽取入组者空腹静脉血5 ml；采用日立7170型全自动生化仪测定空腹血糖(GLU),正常值<6.1 mmol/L；以此为分界值将病例组患者分为高血糖亚组(GLU≥6.1 mmol/L)和正常血糖亚组(GLU<6.1 mmol/L)。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清SIRT1蛋白水平；试剂盒购自美国R&D公司,并进行质量控制。

2 结果

2.1 两组人口学资料及GLU、SIRT1水平比较

两组性别、年龄比较差异无统计学意义；病例组GLU水平显著高于对照组,SIRT1水平显著低于对照组(P均<0.01)。见表1。

表1 两组人口学资料及GLU、SIRT1水平比较例数,%)

2.2 高血糖亚组与正常血糖亚组临床资料比较

根据GLU水平,病例组中37例纳入高血糖亚组,56例纳入正常血糖亚组。高血糖亚组中女性患者比例、HAMD总分显著高于正常血糖组,SIRT1水平显著低于正常血糖组(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 病例组高血糖亚组与正常血糖亚组临床资料比较例数,%)

2.3 HAMD总分与GLU和血清SIRT1水平多元线性回归分析

以HAMD总分为因变量,性别、年龄、GLU及血清SIRT1水平作为自变量的多元线性逐步回归分析结果显示,HAMD总分与GLU水平呈正相关(t=3.10,P=0.003),HAMD总分与血清SIRT1水平呈负相关(t=-3.65,P<0.01)。见表3。

表3 HAMD总分与GLU和SIRT1的多元线性回归分析

2.4 病例组GLU与血清SIRT1水平的相关性分析

Pearson相关分析显示,病例组GLU与SIRT1水平呈负相关(r=-0.33,P=0.002)。

3 讨论

流行病学调查[7]显示,2型糖尿病患者中,共病抑郁障碍的发生率为32%,远高于一般人群；提示糖代谢异常会增加抑郁障碍的发生风险。2型糖尿病伴发抑郁障碍患者的GLU和餐后2 h血糖相比不伴抑郁的患者明显升高；提示抑郁本身也会影响糖代谢[8]。本研究结果显示,抑郁障碍患者GLU明显高于对照组；伴有高GLU的患者抑郁症状显著高于正常GLU患者；且GLU水平与抑郁症状呈正相关；提示高GLU水平影响抑郁障碍患者的病情。

荟萃分析[2]指出,SIRT1基因是抑郁障碍的风险因子；动物实验[9]也支持这一结论；因此SIRT1被认为在抑郁障碍发生中发挥了重要作用。本研究结果显示,病例组血清SIRT1水平显著低于对照组,高GLU亚组SIRT1水平显著低于正常GLU亚组；患者血清SIRT1水平越低,GLU越高,且抑郁症状越严重；提示抑郁障碍发生过程中,SIRT1与GLU之间可能存在交互作用,并在一定程度上影响了抑郁症状的严重程度。SIRT1是sirtuin蛋白家族的一员,与体内多种生理功能的调节密切相关,在糖代谢和胰岛素分泌调节中发挥了尤为重要的作用[10]。胰岛素是体内唯一可以降低血糖的蛋白质激素,胰岛β细胞通过分泌胰岛素维持体内葡萄糖的稳态。SIRT1在胰岛β细胞内可以调节葡萄糖刺激引起胰岛素分泌,而SIRT1基因敲除小鼠及其原代胰腺细胞的胰岛素分泌均受到抑制,提示SIRT1与胰岛素的分泌有关[11-13]。另有研究[14-15]显示,激活SIRT1可以保护细胞免于高糖环境下诱导的凋亡,通过增加细胞内SIRT1含量能够在高糖状况下维持细胞功能的完整性。因此,本研究结果提示SIRT1水平降低可能抑制了胰岛素分泌造成GLU升高,从而增加了抑郁障碍的发生风险。

综上所述,本研究显示高GLU和低SIRT1水平增加了抑郁障碍的发生风险,并与抑郁症状严重程度有关。

本研究采用横断面研究设计,未剔除影响抑郁障碍的环境因素、社会以及家庭支持程度、应激事件以及职业功能等；样本量偏小,未能就不同亚型的抑郁障碍的生物学机制进行分别研究,因此本研究结果的解释有其局限性。