正中胸骨切开心脏手术慢性术后痛危险因素分析

王 舰，刘 建，吴西强，刘敬臻，刘元章，邬晓臣，张近宝

尽管目前心脏外科微创和介入技术应用如火如荼，但体外循环（extracorporeal circulation，ECC）下正中胸骨切开心脏直视手术仍然无法被替代，大量心脏瓣膜病、先天性心脏病、冠心病、大血管病等患者仍需面临损伤相对较大的正中胸骨切开手术。 然而术后约11%～56%患者罹患慢性术后疼痛（chronic post－surgical pain，CPSP）［1］，CPSP 是指手术后发生、发展或加剧，并且在愈合后持续存在至少3 个月的疼痛，且除外恶性肿瘤、组织缺血、慢性感染等引起疼痛的其它原因［2］。 近来越来越多的学者认为CPSP 作为一种术后并发症，迁延不愈甚至导致患者产生焦虑、抑郁等负面情绪［3］，严重影响生活质量。 至今CPSP 的发生的机制尚不十分明确，但手术部位组织损伤导致的炎性介质释放可能是病因之一，它使外周疼痛感受器阈值降低（外周敏化），若炎症反应持续存在并进一步导致脊髓等中枢神经系统疼痛相关神经元兴奋性升高（中枢敏化），最终造成慢性痛［4］。 既往针对心脏术后 CPSP 的研究，未将可能干扰患者疼痛评估的冠心病（心绞痛）排除在外，同时缺乏对炎性因子与CPSP 的相关性分析，因此本研究拟通过观察成人正中胸骨切开非冠状动脉旁路移植心脏手术患者，筛查炎性因子和其它CPSP 发生的可能危险因素，并对相关危险因素进行分析，为临床预判和防治心脏手术CPSP提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本实验为一项前瞻性观察性研究（伦理批准号：2018ky85－002），将 2019 年 1 月至2020 年1 月在西部战区总医院住院行全麻正中胸骨切开心脏手术患者共468 例纳入本研究，随访观察3 个月。 纳入标准 ：①年龄≥18 岁；②择期正中胸骨切开ECC 下行心脏手术；③签署知情同意书。排除标准：①既往行乳腺切除手术或其它胸部手术；②再次或多次开胸心脏手术；③诊断冠心病或需行冠状动脉旁路移植手术；④不能配合随访或失访。筛选后，共有392 例纳入最终分析，年龄18 ～79 岁。根据术后3 个月的随访，依据数字评分量表（numeric rating scale，NRS）诊断是否为 CPSP 分为CPSP 组和无 CPSP（Non－CPSP）组。 119 例患者发生 CPSP（占 30.4%），作为 CPSP 组，年龄（52.3±6.9）岁；无 CPSP 者作为 Non－CPSP 组（n ＝273），年龄（57.9±8.5）岁。

1.2 术后疼痛评估 评估患者术后3 d 及术后3 个月的疼痛情况。 使用NRS，当面或采用电话询问方式请患者对过去24 h 内胸骨正中手术切口范围最严重的疼痛感评分，即选择0 分至10 分11 个数字中任意一个，0 分代表不痛，10 分是能想象到最严重的疼痛，NRS≥4 分则提示中～重度以上疼痛。 心脏术后产生的胸部切口及周围的疼痛，持续存在或间歇发作至少3 个月，NRS 评分≥1 分诊断CPSP；反之NRS 评分0 分则无CPSP。

1.3 观察指标 记录患者一般资料如年龄、性别、体重、身高，既往有无吸烟史、饮酒史，术前纽约心脏病协会心功能分级，术前基础疾病情况（有无糖尿病、脑卒中、急慢性疼痛）；术中ECC 时间、主动脉阻闭时间；术后在ICU 使用有创机械通气时间、术后3 d NRS 评分、术后是否发生谵妄［5］、ICU 停留时间、总住院时间、切口愈合不良情况；检测术后12 h 血浆中炎性因子白介素（interleukin，IL）－6 及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）－ɑ 浓度［6］。

1.4 统计方法 采用 SPSS 22.0 软件进行统计分析。 计量资料以均数±标准差（）或中位数（四分位数间距）［Q（Q1，Q3）］表示，符合正态分布的两组间计量资料比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料比较采用Mann－Whitney U 检验。 计数资料以百分率表示，两组间比较采用χ2检验；筛选单因素分析中P＜0.10 的危险因素纳入二元多因素logistic 回归，分析CPSP 发生的独立危险因素。P＜0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般情况比较 两组患者在年龄，体质指数，吸烟史、饮酒史，术前心功能，受初中以上教育程度，合并糖尿病、脑卒中、急慢性疼痛情况差异均无统计学差异（P＞0.05）。 但 CPSP 组患者较无CPSP 组女性占比更高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

表1 两组患者的术前一般情况比较

2.2 两组患者术中和术后的指标比较 两组患者间的手术类型、术中主动脉阻闭时间、术后有创机械通气时间、谵妄发生率、ICU 停留时间和总住院时间均无统计学差异（P＞0.05）。 而 CPSP 组术中 ECC时间、术后3 d NRS≥4 分（中～重度疼痛）的患者比率、术后切口愈合不良发生率、术后12 h 血浆中IL－6 和 TNF－ɑ 的水平等均显著高于 Non－CPSP 组（P＜0.05）。 见表 2。

表2 两组患者的术中和术后资料比较

2.3 CPSP 发生的独立危险因素 根据单因素分析结果选取性别（女性）、糖尿病、急慢性疼痛、ECC 时间、术后3 d NRS≥4 分、切口愈合不良、IL－6 和TNF－ɑ 作为潜在危险因素，进一步采用多因素logistic 回归分析显示，女性、ECC 时间、术后3 d NRS≥4、切口愈合不良、IL－6 和 TNF－ɑ 是正中胸骨切开心脏手术CPSP 发生的独立危险因素。 见表3。

表3 CPSP 发生危险因素的logistic 回归分析

3 讨 论

本研究观察到正中胸骨切开心脏手术3 个月后CPSP 发生率为 30.4%，与以往报道接近［7］。 尽管发病率如此高，但由于患者多关注术后心脏恢复情况，而极少提及其疼痛，若临床医生不重视或忽略CPSP，常造成心脏手术CPSP 治疗的严重不足。 心脏手术CPSP 属于慢性痛，严重影响患者生活质量，且迁延不愈往往伴随焦虑、抑郁等负性情绪，而这会进一步恶化加重患者的疼痛感知，甚至导致其走向自杀的悲惨境地［3］。 采用多因素 logistic 回归分析，本研究观察到女性、ECC 时间、术后 3 d NRS≥4 分、切口愈合不良、术后血浆 IL－6 和 TNF－ɑ 水平是正中胸骨切开心脏手术CPSP 发生的独立危险因素。

本研究观察到女性是心脏手术CPSP 发生的独立危险因素之一，该结果与以往报道相似［7］。 尽管存在争议，但针对慢性痛的流行病学调查指出与男性相比，女性的患病率更高，且经历疼痛的频率和强度更高［8］，造成该性别差异的病理生理机制尚不十分清楚，有研究认为性激素对痛觉的调控和某些基因的差异可能发挥重要作用［9－10］。

急性痛控制不佳可能造成疼痛迁延不愈进而发展为慢性痛。 本研究结果显示术后第3 天NRS≥4分（中～重度以上疼痛）是CPSP 的独立危险因素，与既往报道一致，有研究指出术后第1 天较高的疼痛评分和较大的镇痛药需求量与升高的CPSP 风险密切相关［7，11］。 痛觉敏化是急性痛向慢性痛过渡的关键过程。 它可以发生在外周和中枢两个水平，前者指组织损伤后局部大量炎性因子（如IL－6、TNF－ɑ等）释放和积累，造成外周痛感受器过度活化，持续向中枢传递痛信号；而该持续的痛刺激传入可能促使中枢神经系统痛感受和调控相关区域（脊髓和脑）发生功能和结构的重塑（中枢敏化），从而使疼痛难以控制，最终导致慢性痛［4］。 因此及时有效控制术后急性痛，避免痛觉敏化的发生对预防CPSP 可能具有重要意义。 与本研究不同，有报道指出术前存在慢性痛是CPSP 的危险因素［1］，笔者认为这可能与研究所纳入对象不同有关，本研究未纳入冠心病（心绞痛）患者。

心脏手术 CPSP 发生率（11%～56%）［1］明显高于非心脏手术（3.3%）［12］的原因尚不十分清楚。 既往研究证实ECC 下先天性心脏病开胸心内直视修补术后患者血浆中炎性因子水平较术前明显升高，且其水平也显著高于先天性心脏病介入封堵手术［6］；此外，与不停跳冠状动脉旁路移植术相比，ECC 下传统冠状动脉旁路移植术后患者炎症反应明显升高［13］。 提示心脏手术过程中 ECC 诱发的炎症反应可能是造成心脏手术CPSP 高发病率的原因之一。 本研究将炎性因子纳入观察指标，结果提示术中 ECC 时间、术后血浆中 IL－6 和 TNF－ɑ 的水平是CPSP 发生的独立危险因素。 因此，缩短ECC 时间、减少术后这些炎性因子水平有助于降低心脏手术CPSP 的发生。

本研究也观察到术后切口愈合不良是心脏手术CPSP 发生的独立危险因素，该结果以往也有类似报道［14］。 切口愈合不良会造成局部炎症反应持续存在，若继发感染则加剧上述反应。 恶化的局部炎症反应导致外周敏化进而可能造成中枢敏化，最终使疼痛慢性化，形成CPSP。

综上，本研究观察到术后炎症反应水平与心脏手术CPSP 密切相关，包括可能造成外周局部（切口愈合不良）和全身（ECC 时间长）炎症反应水平升高的因素是心脏手术CPSP 的危险因素，而女性和术后急性痛控制欠佳也是其独立危险因素。 本研究存在一些局限性，如纳入潜在危险因素相对较少，不能涵盖心脏手术CPSP 的全部危险因素，此外该结果仍需多中心、大样本量、随机对照试验进一步验证。