西维来司他钠对急性A 型主动脉夹层术后急性呼吸功能不全及全身炎症反应的疗效观察

曹先通，吴玉静，胡佳文，周和平，白军锋，马鹏飞，金振晓，师 桃

尽管外科技术、体外循环（extracorporeal circulation， ECC）系统和术后强化护理有所改进，但深低温停循环（hypothermic circulatory arrest，DHCA）全弓置换手术后急性呼吸功能不全（acute respiratory insufficiency，ARI）仍然是一个困扰临床的问题，影响术后并发症发生率和死亡率，导致ICU 停留时间和住院时间延长，增加治疗费用［1－3］。 这种 ARI 多被学者认为与全身炎症反应关系最为密切［4－5］。 急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和急性肺损伤的新型药物—西维来司他钠对DHCA 全弓置换手术后ARI 的临床疗效，国内很少有比较研究。 在本观察性研究中，评估西维来司他钠对A 型主动脉夹层术后ARI 及全身炎症反应的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2021 年 1 月至 2021 年 7 月在本院DHCA 下手术治疗的急性A 型主动脉夹层患者共90 例，观察时间终点为7 d。 排除标准包括：①术前肺部基础疾病，氧合指数（PaO2／FiO2）≤300 mm-Hg；②术前及术后给药期间连续肾替代治疗；③术后给药期间发生脓毒症／脓毒症休克；④慢性主动脉夹层；⑤术前及术后给药期间肺部感染、血气胸、肺水肿；⑥术后给药期间出现永久性神经功能障碍如昏迷、脑梗死、脑出血；⑦肝衰竭。 ARI 诊断标准［7］：术后 72 h 内 PaO2／FiO2≤200 mmHg；通过床旁 X 线及超声排除肺部感染、肺水肿、血气胸等引起的低氧血症。 最终，术后出现ARI 共74 例，排除不符合纳入者以后共62 例患者纳入本研究。 将术后使用西维来司他钠（上海汇伦江苏药业有限公司，0.1 g／支）作为实验组，共16 例，男性13 例，女性3 例；未使用者为对照组，共46 例，男性31 例，女性15 例；同时维持原有抗炎治疗方案，两组患者常规给予静脉滴注乌司他丁20 万单位，每8 h／次。

1.2 手术方法及围手术期管理 所有A 型主动脉夹层患者均入心外科ICU，根据实际情况在镇痛镇静同时控制心率、血压，完善术前相关检查，急诊手术治疗，术前不给予抗炎药物。 所有患者均行全弓置换术，股动脉、右腋动脉置动脉管，ECC 预充液常规加入甲强龙1 000 mg 和乌司他丁60 万单位，复温复跳后再追加1 000 mg 甲强龙。 切开主动脉根部，探查左、右冠状动脉及主动脉瓣。 取升主动脉近心端先吻合四分叉血管主血管，当鼻咽腔温度降至26.0℃左右，停循环，选择左颈总动脉和右无名动脉行双侧选择性顺行低流量脑灌注。 分别切断三支头臂血管，于左颈总动脉和左锁骨下动脉开口之间植入覆膜支架，行人工血管、支架近端与自体血管“三明治”吻合，将三支头臂血管与人造血管分支吻合。心脏复跳，待血流动力学稳定后依次拔除左心、腔静脉、右侧腋动脉插管。 手术后所有患者返回心外科ICU，给予呼吸机辅助呼吸，潮气量按照 8 ～10 ml／kg（标准体重）计算，呼气末正压不超过7.5 mmHg。使用头孢类药物抗感染。 气管插管拔除标准：①意识清楚，自主呼吸恢复，咳嗽力量良好，有良好的气道廓清能力，呼吸不急促、费力；②循环稳定；③术后引流＜50 ml／h 或引流液性状稀薄；④内环境稳定。

1.3 观察指标和实验室检查 性别、年龄、身高、体重、发病至手术时间；ECC 时间、停循环时间、深低温温度；呼吸机使用时间、ICU 停留时间、二次插管例数、住院期间西药费用及总费用；术后第1 天（T1）、第 3 天（T2）、第 5 天（T3）、第 7 天（T4）氧合指数之差（△PaO2／FiO2）及白细胞（white blood cell，WBC）计数、中性粒细胞（neutrophile granulocyte，NEU）计数、淋巴细胞计数、C 反应蛋白（C－reaction protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin， PCT）、白介素（interleukin，IL）－6、IL－8 水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计软件进行统计处理，正态分布计量资料以±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；分类资料以率（%）形式表示，组间比较采用χ2检验或Fisher＇s 精确检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料和围术期情况比较 两组患者性别、年龄、身高、体重、发病时间、术中ECC 时间、停循环时间、最低温度、术后呼吸机带机时间、二次插管例数、西药费、住院总费用、ICU 停留时间等比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表 1。

表1 两组患者一般资料和围术期情况比较

2.2 术后检测指标 两组患者术后T2 与T1、T3 与T1 时间点△PaO2／FiO2无显著差异（P＞0.05），第T1 ～T4 时间点差异显著（P＝ 0.031）（图 1）；WBC在 T1 时间点无显著差异（P＞0.05），在 T2、T3 和 T4各时间点两组之间差异显著（P＜0.05）（图 2）；NEU在 T1 时间点无显著差异（P＝0.935），在 T2、T3、T4时间点两组之间差异显著（P＞0.05）（图 3）；LYM两组之间无显著差异（P＞0.05）（图 4）；CRP 在 T1、T2、T3 各时间点两组之间无显著差异（P＞0.05），T4 时间点两组之间差异显著（P＝ 0.006）（图 5）；PCT 在T1、T2 和 T3 各时间点两组之间无显著差异（P＞0.05），T4 时间点两组之间差异显著（P＝0.026）（图 6）；IL－6 在 T1、T2 和 T3 各时间点两组之间无显著差异（P＞0.05），T4 时间点差异显著（P＝ 0.030）（图 7）；IL－8 两组之间无显著差异（P＞0.05）（图 8）。

图1 两组患者术后氧合指数差值

图2 两组患者术后白细胞

图3 两组患者术后中性粒细胞

图4 两组患者术后淋巴细胞

图5 两组患者术后C 反应蛋白

图6 两组患者术后降钙素原

图7 两组患者术后白介素－6

3 讨 论

ECC 术后急性呼吸功能不全被称为灌注后肺综合征，这一现象在DHCA 的全弓置换手术患者中尤为严重和常见。 ARI 的危害有时候对患者可以是致命的。 有研究发现，术后ARI 会增加主动脉夹层住院患者死亡率，同时是肝功能不全的独立危险因素［6］。 国内还有报道，虽然 ARI 不是医院死亡的独立危险因素，但是主动脉夹层术后患者发生院内死亡组的ARI 发病率明显高于非医院死亡组［2］。 ARI不仅使患者脱机时间延后，还增加ICU 停留时间，同时院内感染风险增加［7］，越来越受到大家关注。大脑是最不能耐受缺氧的器官，有研究发现，70%的ARDS 患者合并一过性脑功能紊乱，主要是清醒延迟、谵妄和烦躁［8］。

研究显示急性夹层本身的全身炎症反应以及DHCA 缺血再灌注损伤引起的炎性细胞激活可以引起肺泡毛细血管通透性增高导致 ARI 的发生［9－10］。可见炎症反应在急性A 型主动脉夹层术后ARI 的发生和发展中起很重要的作用。 随着对急性A 型主动脉夹层合并急性肺损伤的研究深入［11］，认为中性粒细胞在炎症、再灌注等刺激因子作用下，释放有毒性的弹性蛋白酶，部分在氧化还原反应作用下失活，残余部分与某些底物结合或表达在细胞表面刺激上皮细胞，被IL－6、IL－8 等炎性因子再次激活，继续释放弹性蛋白酶；存在细胞表面和细胞外周间隙的中性粒细胞弹性蛋白酶保留活性，可以降解结缔组织成分，如补体因子、钙黏蛋白、Ⅳ型胶原、蛋白多糖、肺表面活性物质等，增加肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞通透性，导致ARI 的发生。 可见中性粒细胞活化是这一现象最重要的始发事件之一。

DHCA 术后炎症高峰期一般出现在术后的24 ～72 h 之间［5］，减轻这一时间段的炎症反应非常关键。 西维来司他钠水合物可以有效的、高度专一的抑制中性粒细胞介导的相关炎症反应，能降低肺血管阻力及肺泡上皮细胞通透性，可以减少肺泡灌洗液中蛋白渗漏，改善氧合［11］。 在 ECC 术后 ARI 患者中使用西维来司他钠后发现可降低中性粒细胞弹性蛋白酶水平和 IL－8 的产生［12］，并可预防部分ECC 后的肺水肿和肺功能障碍［13］。 本研究中两组患者术后WBC 和NEU 计数增加，在实验组中，在T2 时间节点已经表现出显著差异，持续至T4 时间节点，这与使用西维来司他钠这种中性粒细胞弹性蛋白酶有关，体现出其高度专一性。 另外，本研究中术后发生ARI 的患者按照低氧血症处理流程，提高灌注压，机械通气时给予高侧卧位，必要时俯卧位，间断膨肺吸痰；拔除气管插管后采用经鼻高流速氧疗或无创呼吸机辅助，尽早下床活动；通过统计患者术后每日 2 点、5 点、9 点、12 点、17 点、23 点的PaO2／FiO2，取平均值进行分析后发现，T2、T3 时间点未有明显差异，随着使用时间推移，在T4 时间节点实验组患者PaO2／FiO2改善程度要明显优于对照组，可以减少或减轻由于缺氧带来的不良预后。

白介素家族是在白细胞和免疫细胞间相互作用的细胞因子，两者相互协调，相互作用，在炎症反应中有重要作用。 IL－6 是最常见的促炎因子，IL－8为抑炎因子，两者在正常机体中维持动态平衡。 当机体炎症反应被激活，IL－ 6 与 IL－ 8 同时上升［14－16］。 作为急性期反应物，CRP 和 PCT 是一种敏感的非特异性炎症标志物［17］。 一项前瞻性队列研究结果显示：PCT 浓度升高的心脏外科患者ARDS 发生率较高，PCT 升高可作为ECC 心脏手术患者术后 ARDS 的警告信号［18］。 另有研究显示，CRP 与急性A 型主动脉夹层患者的死亡风险独立相关。 同样是这位学者发现，主动脉夹层患者CRP和PCT 的长期升高或再升高可能是指导临床干预的重要因素［17］。 本次研究结果表明，主动脉夹层术后患者血清 CRP、PCT 和 IL－6、IL－8 水平显著升高，可能与炎症反应激活导致自身免疫系统受抑制有关，随着炎症反应的自然减轻及抗炎药物的使用，呈下降趋势，但实验组的IL－6、CRP、PCT 水平下降明显，与对照组之间存在显著差异，西维来司他钠表现出良好的抗炎作用，可以使患者更快速的度过强炎症反应期；虽然IL－8 水平两组差异不显著，但有意思的是，整体水平要低于对照组，而且下降趋势更不明显，这可能与西维来司他钠抗炎的同时干扰了机体自身的调节。 淋巴细胞计数均呈上升趋势，可能与炎症反应减轻有关，自身免疫系统功能逐渐恢复，但两组之间无显著差异，本次研究未对淋巴细胞亚群变化规律及感染发生情况进行分析。

同时本次研究结果显示，使用西维来司他钠并不能缩短A 型主动脉夹层术后患者呼吸机使用时间及ICU 停留时间，也不能节约治疗费用；两组的二次插管率比较也无明显差异，可能与本研究样本量小及术后膈肌功能、胃肠道功能不全、存在感染有关。

综上所述，西维来司他钠可以减轻A 型主动脉夹层术后低氧血症，改善氧合，同时具有较好的抗炎作用，可以明显降低全身炎症反应，但两组患者临床结局无差异，可能与本研究样本量小、未对患者其它合并症进行分析、影响因素较多，有一定局限性。 关于西维来司他钠的治疗周期及时机目前少有相关文献报道，拟下一阶段研究探索。