帕立骨化醇联合碳酸镧治疗血液透析患者继发甲状旁腺功能亢进症的疗效分析

王泽敏 邵国建 郑约楠 潘璐璐 郑谊谊

浙江省温州市中心医院血液净化中心，浙江温州 325000

继发性甲状旁腺亢进症是维持性血液透析患者常见的并发症之一，其发病的主要原因是活性维生素D 减少和钙磷代谢紊乱。继发性甲状旁腺亢进症患者发生心血管疾病、骨折的风险较高，因此，应尽早干预十分重要。目前临床上经常用来治疗继发性甲状旁腺亢进的药物是活性维生素D，如骨化三醇和帕立骨化醇，但是此类药物常导致患者血清钙磷升高。高磷血症又容易导致发生继发性甲状旁腺功能亢进症。碳酸镧够与磷酸盐结合，代谢到体外，从而降低高磷血症的发生率。本研究旨在探讨帕立骨化醇联合碳酸镧对维持性血液透析患者合并继发性甲状旁腺功能亢进症的疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入浙江省温州市中心医院2018 年6 月1 日至2021 年12 月31 日期间，60 例维持性血液透析继发性症甲状旁腺功能亢进患者，观察组30 例，其中男性17 例，女性13 例，对照组30 例，其中男性16 例，女性14 例。两组基线资料比较见表1。纳入标准：维持性血透患者，规律血透>3 个月，每周血透3 次；年龄≥18 岁；甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）>600pg/ml；血钙<2.40mmol/L，钙磷乘积<65mg/dl；既往未使用维生素D 制剂的药物。排除标准：对药物过敏者；不配合治疗者；存在精神或沟通障碍者；合并肿瘤者；合并严重的感染、心脑血管并发症者；预期寿命<3 个月。所有患者应用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组各30 例，入选患者均签署知情同意书，本研究经浙江省温州市中心医院伦理委员会审核通过（伦理审批号：L2022-01-111）。

1.2 治疗方法

对照组采用帕立骨化醇（瑞可林，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183043，规格：1ml∶5μg），PTH≤900pg/ml，起始剂量为0.06～0.08μg/（kg·次）；PTH>900pg/ml，起始剂量为0.08～0.10μg/（kg·次）。每次血透时血透管路中给药，根据每4 周的化验指标调整剂量，具体如下：①30%≤iPTH下降≤60%，帕立骨化醇的剂量维持原剂量；②iPTH下降<30%或iPTH 不变或上升，帕立骨化醇的剂量增加5～10μg/周；③iPTH 下降>60%或iPTH<150pg/ml，帕立骨化醇的剂量减少 5～10μg/周；④钙>2.7mmol/L 或钙磷乘积>65mg/dl时，帕立骨化醇的剂量减少 5～10μg/周；钙>2.8mmol/L 或钙磷乘积>75mg/dl时，停药2 周。

观察组采用帕立骨化醇联合碳酸镧，帕立骨化醇使用如上，碳酸镧（Shire Pharmaceuticals Ireland Limited，批准文号：H20171351，规格500mg），初次使用每日3 次，每次500mg。

1.3 观察指标

（1）血清钙磷及PTH 的测定：所有患者于治疗前和治疗后第4、8、12 周空腹采集静脉血5ml，采用高速离心机以3000r/min 的速度离心处理10min后，取上层血清，用全自动生化分析仪（日本Hitachi公司，7600-020）检测血钙、血磷、PTH 水平。

（2）腹主动脉钙化评分：所有患者于治疗前和治疗后12 周进行腹主动脉钙化评分，腹主动脉钙化（abdominal aorta calcification，AAC）积分采用腹部侧位X 线片评估腹主动脉钙化程分别由2 位有经验的放射科医生对腹部侧位X 线片进行盲法评分，取其平均值，采用Kauppila 半定量积分法对第1 腰椎至第4 腰椎（L～L）分别对应的腹主动脉前壁、后壁钙化情况进行评分，计算AAC 积分，根据相应椎体对应的腹主动脉前、后壁钙化斑块的长度，分别给予0～3 分（0 分：无钙化；1 分：少量钙化，钙化范围小于1/3 的动脉壁长度；2 分：中等钙化，钙化范围累及1/3～2/3 动脉壁；3 分：重度钙化，钙化范围大于2/3 的动脉壁长度），每例患者的AACS 总分为0～24分。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较

两组患者的年龄、透析时间、体重、BMI、血肌酐、白蛋白水平比较，差异无统计学意义（>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者的基线资料比较（，n=30）

2.2 两组患者治疗前后各指标变化

2.2.1 两组患者PTH、血磷、血钙治疗前后的比较两组患者治疗前PTH 比较，差异无统计学意义（0.05）。两组治疗后PTH 较治疗前均显著下降（0.05），治疗的第4、第8、第12 周，观察组的PTH 均显著低于对照组（0.05）。两组患者治疗前血磷水平比较，差异无统计学意义（0.05）。治疗后观察组第4、第8、第12 周较对照组血磷明显下降（<0.05）。对照组中，治疗第4、第8、第12 周较治疗前血磷明显升高（<0.05），观察组中，治疗第4、第8、第12 周较治疗前血磷明显下降（<0.05）。两组患者血钙治疗前和治疗第4 周比较，差异无统计学意义（>0.05），治疗第8、第12 周，对照组血钙较观察组明显升高（<0.05）。观察组中，治疗后血钙和治疗前血钙比较，差异无统计学意义（>0.05），对照组中，治疗后第4、第8、第12 周较治疗血钙前明显升高（<0.05），见表2。

表2 两组PTH、血磷、血钙治疗前后的比较（，n=30）

2.2.2 两组腹主动脉钙化评分比较 治疗前两组患者AAC 评分比较，差异无统计学意义（0.05），两组治疗12 周后AAC 评分均较治疗前下降（0.05）。观察组较对照组12 周腹主动脉钙化评分比较，差异无统计学意义（0.05），见表3。

表3 两组AAC 评分比较（，分，n=20）

3 讨论

慢性肾脏疾病是影响全球公共卫生健康的重大疾病之一，影响着全世界的健康安全，我国慢性肾脏病发病率为10.8%，约10%会进展至尿毒症。继发性甲状旁腺功能亢进症是尿毒症患者的主要并发症之一，它可以引起全身多脏器转移性钙化、肾性骨病，其发病主要与血清甲状旁腺激素升高有关。抑制PTH 的非选择性维生素D 受体激动剂骨化三醇是用于SHPT 治疗最常见的药物，因激活甲状旁腺维生素D 受体的同时激活肠道的维生素D 受体，可以导致胃肠道对钙、磷的吸收增加。继发性甲状旁腺功能亢进患者血管钙化的发生率通常较高，而应用骨化三醇常并发高钙高磷血症，增加钙、磷负荷，增加了血管钙化的危险性。因此，近年来新型维生素D 受体激活剂上市，帕立骨醇它可以选择性地避免激活肠道的维生素D 受体，在一定程度上减少了肠道对钙磷的吸收。但帕立骨醇的有效性和安全性仍存在争议。Geng等分析了15 项有关帕立骨化醇的研究，总共纳入110 例，544 例患者中四项为非随机对照干预研究，研究显示与骨化三醇组相比，帕立骨化醇组血清钙磷水平变化较低，但其中11 项为随机对照试验显示，帕立骨化醇组血清钙磷水平较基线显著升高。本研究中也发现，帕立骨化醇组治疗12周后血钙血磷均较治疗前显著升高，其中对照组4 例发生高钙血症，但观察组未发生高钙血症，考虑碳酸镧对血钙的稳定具有一定作用。Behets等研究发现镧对肠上皮钙转运的直接抑制作用，但是其确切的分子机制尚未阐明。一项较早的实验研究表明，碳酸镧可能会抑制肠道草酸盐的吸收，从而可能由于增加了肠道草酸钙的生成而限制钙的吸收。

慢性肾衰竭因肾小球滤过率下降而导致血磷升高，是继发性甲状旁腺功能亢进症致病的另一重要因素。磷对于PTH 的直接作用已在动物研究和体外实验中得到证实。有研究发现高磷会抑制体内活性维生素D 的生成。此外，血磷升高可以部分阻止血钙对PTH 分泌的抑制作用。因此降磷是治疗继发性甲状旁腺功能亢进的另一重要方法，目前临床上的降磷药物有含钙磷结合剂和非含钙磷结合剂，含钙磷结合剂如碳酸钙、醋酸钙，临床疗效并不理想。且易引起人体钙负荷增加，尤其是患者同时使用维生素D 时，发生心血管疾病的危险及血管钙化的风险明显增加。碳酸镧作为非含钙磷结合剂之一，对磷的亲和力很高，吞服后大部分在胆道及人体肠道排出体内，且耐受性良好，仅少见轻微胃肠道反应。但是碳酸镧对于PTH 较高患者，降低PTH 疗效并不显著，通常需要联合使用活性维生素D 类药物。有研究显示，血液透析继发甲亢PTH 水平≥1000pg/ml 患者，采用骨化三醇联合碳酸镧治疗部分患者受益欠佳。但碳酸镧联合帕立骨化醇的治疗的研究不多，本研究发现碳酸镧联合帕立骨化醇降PTH 疗效在第4 周即开始显效，至12 周后，有效率达100%，碳酸镧联合帕立骨化醇组较帕立骨化醇组治疗效果更显著，碳酸镧联合帕立骨化醇组在血磷方面较治疗前有明显下降（0.05），血钙前后未见明显升高（0.05），对血钙具有稳定作用。

继发性甲状旁腺功能亢进症易导致血管钙化，临床上评估血管钙化的方法很多，其中腹主动脉钙化评分是临床上较易操作，且较为经济，是患者更能接受的一种评估方法。有研究发现在血透患者中钙磷代谢紊乱、PTH 升高、年龄、血脂水平均是腹主动脉钙化的高危因素。在多项前瞻性研究中，腹主动脉钙化的严重程度与心肌梗死、卒中和死亡的发生率关系密切，是动脉粥样硬化的有效替代标志物。改善腹主动脉钙化，对心脑血管事件至关重要。Takei等报道了42 例血液透析患者使用磷结合剂司维拉姆延缓了腹主动脉钙化的进展。本研究中，观察组和对照组治疗后AAC 评分均较治疗前下降（<0.05），说明对继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗能有效改善腹主动脉钙化情况，但是两组治疗后12 周的AAC 评分比较，差异无统计学意义，考虑可能是本研究所观察的时间较短，仅12 周，且研究的样本量也偏少，需要大样本长期的随访研究来观察帕立骨化醇联合碳酸镧治疗在血管钙化方面是否效果更佳。

综上所述，帕立骨化醇联合碳酸镧治疗终末期肾病患者继发性甲状旁腺功能亢进症效果确切，在降低血清PTH、维持钙磷平衡方面较帕立骨化醇单药治疗更具优势，值得临床推广。