沙利度胺口服联合糖皮质激素局部注射治疗皮肤型Rosai-Dorfman病一例

王 英 简 丹 毛曼云 黄莹雪 陈明亮 陈旺青 朱 武

1中南大学湘雅医院皮肤科，长沙，410008；2皮肤肿瘤与银屑病湖南省重点实验室，长沙，410008；3皮肤健康与疾病湖南省工程研究中心，长沙，410008

RDD于1969年由 Rosai和Dorfman首先报道[1]，是一种罕见病，病因不明。主要特征是窦组织细胞增生伴颈部巨大无痛性淋巴结，通常表现为双侧，有组织细胞胞质内有完整淋巴细胞的现象，以S-100蛋白阳性的吞噬细胞浸润为特点的淋巴结良性病变[2]。其中3%的RDD患者仅具有皮肤病变，称为CRDD。在亚洲人群中患病率相对较高，以中年女性多见。目前报道表明可能与人疱疹病毒6、Epstein Barr(EB)病毒及水痘-带状疱疹病毒感染有关，另外，某些自身免疫反应也可能是导致本病发生的主要因素之一[3]。本病主要见于白人和亚洲人，黑人罕见发病，平均发病年龄约为10～20岁，男性多见[2]。CRDD的皮损表现多样且常缺乏特异性，可表现为单发或者多发的暗红色斑疹、结节或斑块，可发生于全身各个部位，其中以四肢、颜面部最常见[4]。CRDD皮肤病理表现为结节或弥漫皮炎模式，RDD细胞特征性表达S100抗原，同时可有CD68、CD163、α1-抗胰蛋白酶、α1-抗糜蛋白酶、HAM-56阳性[5]，CD1α阴性。一般无发热等系统症状，血象、血沉、丙种球蛋白等实验室检查一般均缺乏阳性结果，预后佳[6]。由于该病较为罕见，常出现误诊可能。报道收治的一例男性CRDD，使用沙利度胺口服联合局部注射曲安奈德治疗效果显著。

临床资料患者，男，56岁。面部、躯干、四肢红斑丘疹7个月余。于2019年5月入住中南大学湘雅医院。患者7个月前无明显诱因双下肢出现散在粟粒至黄豆大红斑、丘疹，无疼痛瘙痒、发热等症状，皮损渐增多，前胸、后背、双上肢、面部渐出现类似皮损，尤以面部为甚。遂于外院就诊，先后诊断为“湿疹”、“淋巴瘤”，予以对症治疗，无明显好转，遂于本院就诊。

体格检查：患者一般情况可。双侧面颊部可见成簇分布的红色及黄白色丘疹、结节，米粒至花生米大，呈圆顶状，部分融合成斑块，部分表面毛细血管扩张，个别丘疹表面结红褐色血痂，双侧大致对称分布，未见脱屑，触之质地坚实，基底部浸润感，无压痛；双下肢、躯干胸背部可见散在类似皮损，部分陈旧性皮损遗留黄褐色色素沉着；全身浅表淋巴结未触及明显肿大(图1)。

1a、1b:双侧面颊部可见成簇分布的红色及黄白色丘疹、结节，米粒至花生米大，呈圆顶状，部分融合成斑块，部分表面毛细血管扩张，个别丘疹表面结红褐色血痂，双侧大致对称分布；1c:胸部见散在数个绿豆至花生米大红色丘疹及结节；1d:后背部见散在或簇集分布的暗红色丘疹及结节；1e、1f:双上肢、双下肢见散在对称分布的红斑及丘疹，双侧分布大致对称

实验室及辅助检查：血常规、尿常规、大便常规、肝功能及肾功能正常；抗核抗体(ANA)阴性，抗双链DNA阴性；EB病毒IgM抗体阴性，单纯疱疹病毒1 IgG抗体阳性。胸部、腹部及盆部CT未见淋巴结肿大。双侧颈部、锁骨上窝、锁骨下、腋窝、腹股沟彩超未见淋巴结肿大。皮损皮肤镜示：毛囊口扩张，独立或者聚集分布的黄色无结构区域，中间可见少量白色半透明区，皮损外周可见树枝状扩张的血管，提示皮损细胞需要的营养较多，代谢旺盛(图2)。背部皮损组织病理示：表皮稍萎缩，真皮全层呈“星空样”改变，并有多核巨细胞吞噬现象，弥漫性淋巴样细胞、组织细胞、浆细胞等混合炎症细胞浸润(图3)；免疫组化显示：S-100(++)，CD68(++)，CD163(+++)，CD1α(-)，CD3(1+)，CD20(++)，Ki67(3%)(图4)。

2a～2d：毛囊口扩张，独立或聚集分布的黄色无结构区域，中间可见少量白色半透明区，皮损外周可见树枝状扩张的血管，提示皮损细胞需要的营养较多，代谢旺盛

图3 表皮稍萎缩，真皮全层呈“星空样”改变，并有多核巨细胞吞噬现象，弥漫性淋巴样细胞、组织细胞、浆细胞等混合炎症细胞浸润(HE，3a、3b：×40；3c、3d:×100)

4a: S-100(++)；4b: CD68(++)；4c: CD163(+++)；4d: CD1α(-)；4e: CD3(1+)；4f: CD20(++)；4g: Ki67(3%)

诊断：皮肤型Rosai-Dorfman病。

治疗过程：由于患者皮损面积较大，且主要分布于面部，影响美观，患者治疗欲望强烈，在与患者反复沟通后，予以沙利度胺100 mg/d口服，左侧面部予以局部注射曲安奈德(共10 mg)。距离第一次治疗1周后，患者面部皮损较前轻度变平，潮红较前消褪，且未见新发皮损，遂予以第二次局部注射治疗，左右面部及躯干四肢皮损均予以曲安奈德注射(共30 mg)。距离第一次治疗3周后随访，患者面部、背部皮损明显消褪，遂停用沙利度胺；对于右侧面部尚未消褪的皮损及背部未消褪皮损，再次予以曲安奈德(共10 mg)注射治疗。治疗5周后再次随访，患者背部、四肢丘疹已完全消褪，面部仍有少量皮损未消退(图5)。随访4个月，未观察到新发皮损。

5a、5e：未治疗；5b、5f：治疗1周后；5c、5g：治疗3周后；5d、5h：治疗5周后

讨论CRDD是一种自限性疾病，病程迁延，病程中可见疾病缓解和加重交替出现。其组织病理表现有特征性:表皮大致正常，真皮全层可见大量炎性细胞浸润，其中包括淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞以及数量不等的组织细胞，低倍镜下形成淡染区与深染区相间分布的结构。高倍镜下组织细胞体积大，外形不规则，细胞质丰富，呈嗜酸性，核大呈空泡状，核仁清楚，可见其吞噬数量不一、形态完整的淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞的现象，称之为伸入运动(emperipolesis)，具有诊断意义，但并非必需的诊断条件。炎症细胞浸润形成的深染区与组织细胞形成的淡染区在低倍镜下相间排列形成窦状模式是本病诊断的重要线索，此时在高倍镜下确定淡染区为增生的大组织细胞且常伴有炎症细胞，特别是存在伸入运动，可诊断本病。免疫组化提示组织细胞S-100强阳性，CD68，CD14，Mac387，溶菌酶(lysozyme)等阳性，提示该组织细胞来自单核巨噬细胞系，而CD1a，CD21及CD35阴性，表明不具有树突状细胞的特征[1，7]。本例CRDD临床及组织病理典型，系统检查无异常发现，诊断为CRDD。

CRDD需要和以下疾病相鉴别：(1)感染性肉芽肿：感染性肉芽肿表皮出现反应性假上皮瘤样增生，淋巴细胞伸入组织细胞的现象，且CD68阳性，S-100蛋白阴性；(2)朗格汉斯细胞组织细胞增生症:好发于儿童，常伴有全身症状和内脏损害，组织病理改变以朗格汉斯组织细胞增生为特征，无吞噬现象，免疫组化染色S-100和CD1a均阳性，电镜检查可见胞质内有 Birbeck 颗粒;(3)幼年性黄色肉芽肿:好发于婴幼儿和儿童，可单发或多发，病理检查可见大量组织细胞，胞质丰富，可见脂质空泡，背景内常见多少不等的多核巨细胞，核呈花环状的Touton巨细胞，而无伸入运动，S-100阳性。

CRDD发生系统累及的可能性极小，可自发缓解。有文献报道使用抗生素[8]、维A酸类、甘草酸苷及糖皮质激素[9，10]、雷公藤、甲泼尼龙合并外用丙酸氟替卡松乳膏[11]、活血化瘀中药等药物治疗本病，但疗效报道不一；目前对于局限单一的皮疹可尝试用手术治疗，相对面积较大的皮疹可尝试使用糖皮质激素外用或局部封闭以及冷冻治疗[4]。因缺乏较高级别的临床证据，目前尚无统一的治疗策略[11，12]，需要根据患者病情制定适宜治疗方案并定期随访。在本病例中，低剂量的沙利度胺合并局部糖皮质激素注射治疗(局部注射曲安奈德)对该患者的皮损治疗有效，且短期内随访无明显复发，该方法仍需收集更多病例总结研究。