氢分子在皮肤病治疗中的研究进展

朱钧锴 管 凤 穆 震

山东第一医科大学&山东省医学科学院，山东第一医科大学第二附属医院，泰安，271000

氢分子作为一种无色、无味、无嗅的选择性活性氧清除剂首次由Fukuda等[1]于2007年提出，通过对脑缺血-再灌注损伤的大鼠吸入氢气的研究证实氢分子能与羟自由基反应从而阻止羟自由基与细胞大分子(如脂质)结合后导致的细胞毒效应，并且能清除培养细胞中的羟自由基，从而发挥抗氧化剂的临床作用。此后，氢分子的治疗作用被广泛挖掘出来[2]。本文就氢分子在皮肤病学中的治疗作一综述。

1 氢分子在皮肤病中发挥效能的机制

1.1 一种有效的抗氧化剂 先前的大量研究证实，慢性炎症性疾病的发生与活性氧(reactive oxygen species ,ROS)的增多有关，ROS的组成包括多种酶，如超氧化物歧化酶(SOD)、超氧化物还原酶、过氧化氢酶(CAT)、过氧化还原蛋白和硫氧还原蛋白(TRX)，以及外源和内源非酶分子，如维生素A、C和E、尿酸、辅酶Q10以及整个谷胱甘肽系统[3]。而活性氧是有害的，它对机体的生物系统有直接影响，会破坏DNA、脂质、蛋白质的修饰和表达。既往的氢分子生物学研究表明，氢分子具有很强的抗氧化作用，其作用机制包括两方面：(1)氢分子能选择性清除能与DNA、脂质和蛋白质发生强烈反应，导致DNA断裂、脂质过氧化和蛋白质失活的-OH和ONOO-[4]。与此同时，氢分子不会干扰正常的氧化还原代谢活动[5]。(2)氢分子可以降低以下标志物的水平：尿8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)和4-羟基-2-壬烯醛(HNE)。其中，尿8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)是DNA氧化损伤和修复的生物标志物，丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)和4-羟基-2-壬烯醛(HNE)是脂质过氧化的最终产物[6]，同时氢分子可增加活性氧清除剂如谷胱甘肽过氧化物酶的活性[7]。

1.2 抗炎作用 慢性炎症性皮肤病的产生与机体中多种炎症因子的变化相关，如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12p70、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、TNF-α和IFN-γ等。先前的研究表明，在炎症反应机制中，ROS是第二信使，可以诱导Th2型细胞因子和促炎细胞因子的产生，通过临床和动物实验的研究，氢分子可能影响炎性细胞因子的产生从而降低炎症趋化因子的水平，且通过抑制血清胸腺和活化调节趋化因子(TRAC)的表达而降低血清炎性指标的数量，如白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞[7，8]。

1.3 抑制细胞衰老，促进细胞增殖 自由基衰老理论最早由Harman[9]在1956年提出，认为衰老是由于自由基特别是活性氧自由基(ROS)对细胞、组织的氧化损伤造成的，随着年龄的增长，机体抗氧化能力减退不能对抗ROS累积造成的损伤，从而加速衰老[10]。在动物实验的研究中，秀丽线虫因其具有培养、繁殖快，生长周期较快的特点，秀丽线虫被广泛应用于抗衰老药物的研究。研究表明，秀丽线虫体内DAF通路中daf-16基因的表达可能与其寿命相关；在临床各学科研究中，H2通过调节信号转导途径抑制细胞凋亡，如ERK、p38、JNK、AKT、iNOS、NF-κB/p65、DAF和STAT3通路。由于研究尚存局限性，具体机制尚不清楚。

2 氢分子在皮肤病中的治疗作用

目前，氢分子在皮肤病治疗方面国内外相关的报道较少，在以下疾病中得以尝试应用。

2.1 银屑病 银屑病是一种皮肤科常见的慢性炎症性疾病，其确切病因尚不明，大多数研究认为与遗传、环境、感染、免疫、内分泌、神经精神因素相关。目前的研究倾向认为银屑病是由Th1/Th17驱动介导的免疫疾病，随着对自身免疫途径或通路的深入研究，生物制剂的发展迎来了银屑病治疗的新时代，然而由于成本高及长期安全性尚待进一步研究，探索一种更安全有效且成本低、简便易行的治疗方式是有必要的。除了蛋白质分子机制外，近年来许多研究报道慢性炎症性疾病与氧化应激和活性氧(ROS)增多有关，这与氢分子抗氧化剂的特性相一致，所以Ishibashi等[11]首次通过给予3例银屑病患者氢气-生理盐水输注(0.001‰)、吸入氢气(3%)、饮用氢水(0.005‰～0.007‰)方式证明氢分子能显著改善银屑病皮损及关节炎症状，且可能通过抑制ROS相关神经源性炎症从而改善瘙痒症状。然而，由于仅为个例报道，尚存在较大局限性，但为氢分子治疗银屑病的研究打开了新大门。

Zhu等[12]通过给予银屑病和副银屑病实验组41例患者氢水浴治疗(pH 6.8～7.3，0.001‰，每周两次，每次10～15分钟)8周，氢水浴治疗期间，银屑病实验组患者除药物逐渐减少外，包括全身治疗和局部治疗，副银屑病实验组患者包括局部使用糖皮质激素和润肤剂，实验证明有效率明显高于Alefacept(阿法西普)和富马酸酯，与Efalizumab(依法利珠单抗)、小剂量口服甲氨蝶呤(MTX)(5～15 mg/w)和环孢素A(1.25 mg/kg·d)相似，初次沐浴8周后大约1/4患者的PASI评分有75%改善，而这一水平是某些生物制剂12周才能达到的疗效，且患者的瘙痒症状得到显著改善。该实验相比原有研究具有重要意义，然而该实验也存在不足之处，尚待进一步改善和研究：(1)由于病例数量少，尤其是斑块型银屑病，该实验中为自身对照研究；(2)虽然症状的迅速缓解很大程度上归功于氢水沐浴疗法，但仍不能排除协同治疗改善的可能性。所以，氢分子治疗银屑病的潜在可能性有待通过临床病例或动物实验进一步研究。

2.2 特应性皮炎 特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种慢性复发性、炎症性皮肤病，由于患者较多合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，目前被认为是一种系统性疾病。其全球发病率呈上升趋势，其确切发病机制尚不明，目前大多数研究认为与遗传、免疫、环境因素、氧化应激相互作用有关，由Th2型炎症因子介导为主。与其它慢性炎症性疾病一样，ROS的过度产生超过机体的抗氧化系统的防御能力从而致病[13]。多项研究报道氢分子的抗炎、抗氧化作用在AD治疗中起到显著疗效。Yoon等[14]通过给予27只2，4-二硝基氯苯(DNCB)诱导的NC/NGA小鼠AD模型饮用氢水(pH 6.8～7.4，0.0013‰～0.0017‰)和纯净水的对照研究从皮炎严重程度、生成活性氧的测定、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性测定、丙二醛(MDA)测定、白细胞分类计数测定、趋化因子和细胞因子浓度测定、ELISA测定IgE水平的综合分析证实氢水能减轻小鼠的瘙痒和皮损症状、减少ROS的生成、降低Th2型细胞因子、降低IgE水平。随后，Kajisa等[15]通过观察20只NC/NGA特应性皮炎小鼠饮用氢气水(pH 6.7～6.9，0.001‰～0.0011‰)和纯净水治疗4周后疗效报道氢水通过下调IL-1β和IL-33以及防止肥大细胞在病变部位的浸润，分别在AD皮肤严重程度评分和减少跨表皮失水方面显示出有效的结果。由于现有相关文献的限制，其作用机理尚不清楚。

2.3 寻常性痤疮 寻常性痤疮是临床最常见的皮肤病之一，尤其好发于青春期，其发病与雄激素水平升高、皮脂分泌过量、毛囊口上皮角化过度、痤疮丙酸杆菌增殖、免疫、神经肽及内分泌功能障碍、遗传等因素有关[16，17]。痤疮患者的皮肤普遍高皮脂，皮脂可能从受损的毛囊释放ROS，从而加重炎症的进展。临床上常用维A酸制剂、过氧化苯甲酰制剂和抗生素等局部或系统治疗通过降低ROS的产生达到治疗效果。Chilicka等[18]研究对30例高皮脂和痤疮的女性利用氢气净化装置治疗四周后检测下唇周围的PH值，眉毛和鼻子周围的水分，以及所有三个面部部位的油性皮肤从而表明氢分子可能会影响常见的皮肤病原体(如痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌)，且其具有抗菌特性和降低皮肤油性、增加水分，从而减轻痤疮皮疹和改善皮肤状况。氢分子治疗痤疮的研究目前仅有1篇文献，未来临床上期待有更多的数据可以证实氢分子辅助或优化治疗寻常性痤疮的作用。

2.4 急性红斑性皮肤病 红斑是皮肤病原发性皮损的一种，是由于皮肤血管扩张、充血和局部血容量增加所致，对患者的外表和心理造成极大影响。红斑可以分为炎症性和非炎症性两类，非炎症性红斑是由于血管运动神经功能异常引起循环障碍，使毛细血管扩张、充血，或由于先天性血管异常所致。炎症性红斑是由于真皮炎症机制引起的皮肤红化，真皮炎症促使皮肤局部释放的炎性细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-8等，进一步促进ROS的生成增多。红斑种类繁多，原因不明的红斑性皮肤病很难分类，加上许多疾病症状的相似性及不同疾病之间症状的相互重叠现象，红斑性皮肤病明确病因诊断、正确治疗是有一定难度的[19]。尤其是严重和(或)急性红斑性皮肤病，伴或不伴发热、疼痛时应立即就医治疗。

Ono等[20]通过对4例原因不明的急性红斑性皮肤病给予氢分子疗法，无论是从临床症状(疼痛、皮损、水肿性硬化、恶心、呕吐均减轻)还是从生化指标均有好的效果，且从仅有的4例患者中表明，吸入氢气治疗比静脉注射氢水(浓度0.8 mmol/L)时血药浓度要高的多。H2在急性炎症发作时，可能快速发挥其抗氧化剂的特性，立即并同时中和过氧亚硝酸盐和羟基自由基且没有明显的副作用，由于样本数量少，且未完善组织病理检查，因此对于氢分子在急性红斑性皮肤病的研究机制和效果有望通过临床进一步证实。

2.5 氢分子在皮肤方面的其它应用

2.5.1 延缓皮肤衰老 衰老，是一个永恒的世纪难题。衰老受到遗传、环境、紫外线照射、生活方式等因素的影响。衰老不仅影响皮肤外观，而且是各种疾病发病的危险因素。过去的研究认为，自由基在衰老和衰老的有害作用中发挥重要作用。随年龄增长机体修复作用减退，ROS产生增加，加速衰老，而当机体如皮肤中抗氧化剂的增加时将减缓衰老。为了探索延缓衰老的方法，Han等[21]表明氢水通过抑制羟基脲诱导的ROS水平的发展、细胞毒性和β半乳糖苷酶(衰老的指标)的聚集，并促进细胞增殖的能力、降低细胞毒性而延缓衰老，且指出富含氢纳米颗粒的水是一种有潜力的疗法。在动物研究中，张苗[22]表明氢气通过降低ROS水平和补充外源性抗氧化剂从而激活秀丽线虫体内DAF通路中daf-16 基因进入细胞核，从而启动下游基因转录而延长寿命。具体机制尚不清楚。氢分子延缓皮肤衰老的潜在疗法有望在临床上进一步研究。

2.5.2 促进皮肤创面愈合 压疮(PU)，是临床诊疗中的一种常见病。对于压疮患者而言，探究一种廉价且有效的治疗方法、改善其生活质量是临床医生的首要任务。Li等[23]通过对22例压疮患者导管喂养氢水(0.0008‰～0.0013‰)观察其创面愈合及修复情况从而得出：在氢水作用下，PU周围细胞发生凋亡，从而促进PU的代偿性增殖，继而促进PU的早期愈合和创面的修复这一结论。且该实验认为，除了众所周知的氢分子的抗炎、抗氧化特性外，体外实验和免疫组化分析得出氢分子可能还具有重建胶原蛋白和保护其他真皮细胞和表皮细胞的作用。放射性皮炎，常见于长期接受化疗的癌症患者，积极探索好的治疗方法并改善癌症患者的生活质量是有必要的。Zhou等[24]通过给予放射性皮炎的大鼠模型皮损处喷洒富氢水(0.001‰和0.002‰浓度，1毫升/次，一天三次)表明喷洒富氢水组的大鼠皮肤较喷洒蒸馏水组愈合时间显著缩短。这些研究有待于相关科室展开更多研究。

3 氢分子在皮肤科研究中的局限性

尽管不同学科之间的研究均指出氢气是一种方便、清洁、安全的理想能源，但在皮肤科领域，氢分子的研究仍存在以下局限性：(1)氢气是易燃易爆炸气体，当氢气浓度在4.0%～75.6%之间时，遇火源就会爆炸，这给增加氢气浓度是否能起到更好疗效的研究带来限制；(2)给氢方式的不同对疗效的影响仅为个例报道，且在上述研究中，氢水沐浴疗法可以改善皮损，但无法排除水疗也发挥了重要作用，由于治疗方式之间的相互作用，很难阐述其单独发挥的效应。

4 小结

虽然氢分子在皮肤科的应用目前较少，但均为后来的研究提供重要参考。我科目前开展了氢分子干预治疗银屑病和特应性皮炎，部分患者也取得了较好的治疗效果。我相信，随着临床和基础研究的进展，氢分子更多的作用机制将被研究人员挖掘，为临床提供更好的治疗。