水痘-带状疱疹病毒相关性噬血细胞综合征一例并文献复习

李 楠 焦 健 尹延旭 蔡大幸

1山东大学齐鲁医院皮肤科，山东济南，250012；2山东省南山医院医疗科，山东济南，250002

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)，是一组以CD8+T淋巴细胞和单核-巨噬细胞系统过度活化增生，产生大量炎性细胞因子，导致多器官系统暴发性炎症反应的综合征[1]。该病是一种罕见疾病，在普通人群中发病率为1/150 000到1/50 000，死亡率较高。VZV-HPS是由水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus，VZV)感染引起的继发性噬血细胞综合征，目前关于VZV-HPS临床特点的国内外文献报道少见。本文报道1例VZV-HPS患者，并对国内外近30年来关于此病报道的17例患者进行总结，分析该病的临床特点。

1 资料与方法

1.1 资料收集 检索1992-2022年发表在中国知网、万方数据库，检索词分别是“噬血细胞综合征、病毒相关性噬血细胞综合征、水痘-带状疱疹病毒相关性噬血细胞综合征”，共收集到中文文献5篇；检索百度学术、PUBMED数据库等，检索词为“hemophagocytic syndrome”、“varicella-zoster virus associated hemophagocytic syndrome”、“virus-associated hemophagocytic syndrome”，并根据参考文献进行二次检索，共收集外文文献11篇；提取诊断明确并具有完整病例资料的VZV-HPS患者17例。结合本院1例VZV-HPS患者的病例资料，共18例。

1.2 诊断标准 VZV-HPS必须符合以下3条才能诊断。(1)根据2004年国际组织细胞协会修订标准(04-HLH)，临床及化验室指标至少符合8条中5条即可诊断：①发热；②脾大；③血细胞减少，累及外周血两系或三系；④高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症，空腹甘油三酯(TG)≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原(Fib)≤1.5 g/L；⑤血清铁蛋白(Fer)升高(≥500 μg/L)；⑥可溶性白细胞介素-2受体(sCD25)≥2400 U/mL；⑦NK细胞活性降低或缺乏；⑧骨髓、脾脏或淋巴结活检有吞噬血细胞现象，无恶性肿瘤性疾病证据。(2)VZV感染符合下面三项中任意一项即可确定诊断：①典型的水痘或带状疱疹临床表现；②分子生物学检测疱液、血液或脑脊液VZV-PCR阳性；③血清ELISA检测VZV-IgM阳性。(3)排除肿瘤等其它诱发HPS的因素。

1.3 研究方法 收集VZV-HPS患者的发病年龄、性别、基础疾病、发病前用药史、家族史、临床症状、实验室指标、治疗方案、治疗周期及转归情况等，应用百分比、中位数、均数进行统计描述。总结VZV-HPS发病的一般情况、临床表现、实验室指标变化及治疗方案、疾病转归特点。

2 结果

2.1 临床资料 患者，男，15岁。因混合型过敏性紫癜收入院，大剂量糖皮质激素(甲泼尼松龙最大量80 mg/d)已连续应用半月余，下肢瘀斑、关节疼痛、腹痛、便血症状已消失，糖皮质激素已减量至甲泼尼松龙40 mg/d。2016年12月19日突然出现双侧腰背部剧烈放电样疼痛，不能变换体位。腰骶部及腰椎MRI、泌尿系超声检查未见异常；给予吗啡等止痛药物治疗无效。21日头面部、躯干出现散布的粟粒至豆粒大的水疱，腰背部疼痛无缓解，无发热、头痛、呕吐等不适。考虑水痘给予阿昔洛韦0.8 g日4次口服、普瑞巴林75 mg日2次口服，糖皮质激素减量至泼尼松龙30 mg/d治疗1天，水疱继续增多，腰背部疼痛不缓解，并出现排尿困难。22日出现发热，体温最高达40℃，曾出现一次癫痫发作持续约2分钟自行缓解，缓解后腰痛症状明显减轻。否认家族遗传病史。系统查体：神志模糊，精神不振，呼之不应。双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏；心肺肝肾(-)；腹软，左上腹部压痛明显，无反跳痛；脾大。颈部略抵抗，双侧腱反射(++)，双侧克氏征、巴氏征(-)。皮肤科检查：头面颈部、躯干及四肢近端散布或密布豆粒大水疱，部分血疱，中央有脐凹，周围有红晕，部分水疱破溃、结痂。实验室检查：WBC 23.81×109/L，NEU 20.47×109/L，RBC 5.58×1012/L，Hb 169 g/L，PLT 55×109/L；Fib 1.50 g/L；AST 753 U/L，ALT 505 U/L；LDH 12590 IU/L；TG 2.32 mmol/L，肾功正常，外周血中风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒I/II型、人类疱疹病毒4型均阴性。初步诊断：1、重症水痘合并神经系统损害；2、血小板减少原因待查；3、肝功能异常；4、混合型过敏性紫癜。静脉给予阿昔洛韦0.75 g q8h×5 d、人免疫球蛋白0.4 g/kg·d×5 d、甲泼尼松龙500 mg/d×5 d、新鲜血浆、冷沉淀等治疗。25日复查WBC 6.38×109/L，NEU 3.75×109/L，RBC 2.98×1012/L，Hb 88 g/L，PLT 8×109/L；Fib 0.82 g/L；AST 454 U/L，ALT 452 U/L。26日患者体温正常。27日复查WBC 6.04×109/L，NEU 4.43×109/L，RBC 2.68×1012/L，Hb 77.0 g/L，PLT 32×109/L；Fib 1.20 g/L；AST 133 U/L，ALT 259 U/L；Fer 7828 ng/mL；30日骨髓穿刺发现噬血细胞。最终诊断水痘-带状疱疹病毒相关性噬血细胞综合征。继续甲泼尼松龙静滴(250 mg/d×3 d、120 mg/d×1 d、80 mg/d×3 d、40 mg/d×3 d、20 mg/d×6 d)、阿昔洛韦(0.75 g静滴q8h×3 d、0.4g口服q4h×7 d)及对症支持治疗16天。患者全身水疱干涸、脱痂，四肢无瘀斑，无发热、腹痛等不适，复查血常规、凝血、肝肾功均正常。治疗过程中发现血小板数值与病程变化一致，见图1。患者病情好转，甲泼尼松龙20 mg/d口服出院，院外糖皮质激素逐渐减量并于出院后14天停药。随访6年无异常。

图1 血小板数值与病程变化

2.2 患者的基线资料 18例患者中男14例，女4例，男女比3.5∶1，年龄3～101岁，≤17岁12例(66.7%)；无基础疾病者8例(44.4%)，干细胞或实体器官移植受者4例(22.2%)。发病前无长期用药史11例(61.1%)，发病前应用免疫抑制剂或(和)糖皮质激素7例(38.9%)。18例(100%)均无HPS家族史。

临床症状中100%出现水痘或带状疱疹的皮肤表现，17例(94.4%)出现发热，13例(72.2%)体温≥38.5℃，绝大多数表现为39℃～40℃反复高热；9例(50%)肝大；7例(38.9%)脾大；7例(38.9%)鼻衄、下肢瘀斑；7例(38.9%)出现腹痛；5例(27.8%)出现不同程度的神经系统症状，分别为嗜睡、头晕、头痛、惊厥、癫痫样发作；5例(27.8%)淋巴结肿大；4例(22.3%)肺炎表现，2例(11.1%)腹水；1例(5.5%)黄疸；1例(5.5%)失明。

18例VZV-HPS患者实验室检测指标的均值和异常率见表1。此外需要注意的是仅6例(33.3%)行sCD25或sIL-2检查，结果均提示明显升高；仅3例(16.7%)行NK检查，结果均提示活性降低；15例(83.3%)在骨髓或淋巴结活检中查见噬血细胞。

表1 18例VZV-HPS患者实验室检测指标的均值和异常率

2.3 病因及生存分析 12例(66.7%)由VZV原发感染诱发HPS；6例(33.3%)由VZV再激活诱发HPS。17例(94.4%)应用抗病毒药物，主要是阿昔洛韦；13例(72.2%)系统应用糖皮质激素，主要是地塞米松10～20 mg/d或甲泼尼松龙(换算成泼尼松龙1.5～2 mg/kg·d)；10例(55.6%)应用人免疫球蛋白；2例(11.1%)应用环孢素A；2例(11.1%)应用依托泊苷。治疗中位周期28(5～56)天。15例(83.3%)噬血症状完全缓解，2例(11.1%)死亡，1例(5.6%)放弃治疗。

3 讨论

VZV-HPS是由VZV原发感染或病毒再激活诱发的，一种以全身炎症反应为特征的临床综合征。该病临床罕见，关于VZV-HPS的文献报道较少，目前对其发病率及发病特点尚无统一认识。

本研究发现VZV-HPS好发于男性，尤以17岁以下多见，皮肤表现主要为水痘或带状疱疹；分析18例患者发病前的基础情况发现，以水痘为皮肤表现的患者多无基础疾病，以带状疱疹为表现的常见于实体器官移植或骨髓移植受者，尤其多见于移植物抗宿主病受者且用糖皮质激素和/或免疫抑制剂的患者。

HPS具有典型但缺乏特异性的临床症状，最常见的是发热和脾大。本研究中所有患者都有水痘或带状疱疹皮损。第二大常见症状为发热，94.4%的患者早期出现持续时间>7天的发热，多数为39℃～40℃的反复高热。此外肝大、脾大、鼻衄、腹痛、嗜睡、头晕、头痛、惊厥、癫痫样发作、淋巴结肿大、肺炎、腹水、失明亦可少量出现。可见VZV-HPS临床症状复杂，可累及全身各个系统，临床症状无特异性，早期诊断难度较大。值得注意的是，与罗欣等[2]报道的儿童HPS病例分析中脾肿大不常见相似，本研究中只有38.9%患者有脾大。以上数据提示，VZV-HPS患者以皮疹、发热为最常见临床症状，脾大发生率不高。

本研究发现外周血三系或两系减少、肝损害、Fer升高是VZV-HPS发生率较高的实验室指标。72.2%的患者发病初期出现血细胞三系或两系减少，尤以血小板减少更显著；这与Guo等[3]的研究一致，该研究发现HPS患者通常以血小板减少出现最早，减少最显著，并逐渐发展为严重的全血细胞减少。Weng等[4]报道PLT<40×109/L可能是HPS患者不良预后的唯一预测因子。也有研究报道治疗2～3周后PLT恢复情况是影响HPS预后的重要因素[5]。本院收治病例的血小板数值与病程变化曲线图与上述研究结论一致。推测血小板减少可能是VZV-HPS早期的敏感指标，且其数值变化可作为VZV-HPS病情变化的指征之一。

虽然目前尚未列入诊断标准，但不同程度的肝损害被认为是HPS的典型特征[6]，90%以上HPS患者存在肝酶和/或LDH升高。本研究中72.2%ALT、AST明显升高，61.1%LDH升高，说明肝损害可作为VZV-HPS诊断的支持性证据，这与修订版的09-HLH[7]诊断标准一致。相比于上述指标变化，TG和Fib虽纳入诊断标准，但VZV-HPS患者出现异常率不高，临床无特异性和敏感性。

Fer是巨噬细胞活化的可靠标志物，Fer数值越高，病情越重，治疗过程中恢复越慢，HPS病情预后越差[8]。在临床实践中，Fer水平敏感性高，但易受多种因素影响，导致该指标特异性较低。目前Fer>500 μg/L是诊断HPS的重要实验室指标。有研究显示Fer的阈值可以增加HPS诊断的特异性[9]。本研究中72.2%的患者Fer升高，均值高达37 724.4 μg/L，明显高于诊断标准，说明Fer数值越高，VZV-HPS诊断特异性越高。

既往认为HPS患者骨髓、外周血、淋巴结或脑脊液中一定有噬血细胞；Strauss等[10]研究发现仅64.5%的HPS死亡重症病例发现了噬血细胞；本研究中仅83.3%的患者在骨髓或淋巴结活检中查见噬血细胞，且部分患者的噬血细胞是通过多次活检才发现。由此可见噬血细胞对诊断VZV-HPS既不敏感也不特异。研究证明NK细胞活性减低、sCD25或sIL-2受体水平升高是诊断继发性HPS的敏感性和特异性指标[11]。本研究中所有行上述两项检测的结果均异常，这说明上述指标变化的意义在VZV-HPS中同样适用。但临床中受检验技术影响，使用率不高。

HPS目前国际公认的治疗方案04-HLH即第1～8周的诱导治疗主要是地塞米松、环孢素、依托泊苷，第9～40周的维持治疗。本研究中VZV-HPS治疗主要是应用抗病毒药物、糖皮质激素、人免疫球蛋白，极少数患者应用环孢素A和(或)依托泊苷。本研究中VZV-HPS治疗中位周期28(5～56)天，83.3%噬血症状完全缓解。说明VZV-HPS虽然治疗周期长，病情凶险，但治疗方案相对简单，且治愈率高，死亡率低。

综上所述，VZV-HPS常见于17岁以下男性，尤其是器官移植受者、免疫功能低下患者，且有免疫抑制剂和/或糖皮质激素用药史；临床以皮疹、发热、血细胞减少、肝损害为主要表现，如需明确诊断应尽早完善Fer、Fib、NK细胞活性、sCD25或sIL-2受体水平、细胞形态学等检查。大多数患者应用抗病毒药物、糖皮质激素、人免疫球蛋白即可达到临床完全缓解。