肾癌微创治疗的现状和未来)

王林辉 曹 智

肾癌是泌尿系统三大恶性肿瘤之一，其发病率在我国呈逐年上升之势。手术治疗仍是目前肾癌主流的治疗方式；在保证手术治疗效果的前提下，尽可能地减少手术创伤一直是泌尿外科医师孜孜不懈的追求目标。腹腔镜技术是外科领域的里程碑，引领肾癌治疗进入微创时代。此外，以射频消融和冷冻消融为代表的物理治疗，以及以动脉栓塞为代表的介入治疗，在肾癌微创治疗领域也占据重要地位。

1 腹腔镜在肾癌微创治疗中的应用

1.1 腹腔镜技术迭代加速，不断推陈出新 1901年Kelling创造性地将膀胱镜置入未充气的犬腹腔内观察腹腔脏器，揭开了腹腔镜微创外科的序幕。受限于当时的技术条件和腹腔镜辅助装备的匮乏，早期腹腔镜技术仅用于疾病的辅助诊断。进入20世纪80年代，随着显像系统、人工气腹系统和腹腔镜专用辅助器械的逐渐成熟和推广，腹腔镜在微创外科治疗领域大放异彩。自1990年美国华盛顿大学Clayman等[1]完成了世界首例腹腔镜肾脏切除术以来，腹腔镜技术在肾癌微创治疗领域呈现出星火燎原之势，各种新技术不断涌现。

1992年，Guar开展了首例应用球囊扩张技术建立后腹腔手术空间实施肾脏切除术，随后后腹腔镜手术技术在泌尿外科领域得到飞速发展；在肾癌微创治疗领域形成了“经腹腔手术入路”和“经后腹腔手术入路”的双雄并立局面。经典的腹腔镜肾癌微创手术需要多个通道来完成。手助腹腔镜通过扩大其中一个操作通道使术者的手进入手术区域辅助完成手术操作，在一定程度上降低了腹腔镜技术的学习难度，推动了腹腔镜的发展和普及。

随着微创技术和微创理念的不断发展，单孔腹腔镜技术应运而生。与普通腹腔镜相比，单孔腹腔镜的体表手术切口仅为1个，进一步减少了手术创伤和术后瘢痕形成。2007年，Raman等[2]报道了首例经脐单孔腹腔镜肾切除术，掀起了微创泌尿外科领域研究单孔腹腔镜技术的热潮。目前，单孔腹腔镜应用于肾癌根治术和肾部分切除术已是相对比较成熟的手术方式[3]。创新永不停步，对微创的追求也永无止境，完全无瘢痕的经自然腔道内镜手术(NOTES)已成为微创泌尿外科最新的研究热点。2002年，Gettman等[4]在家猪模型上成功实施了经阴道的肾脏切除术，证实了经阴道NOTES具有可行性和安全性。2010年，Sotelo等[5]为1例女性左肾癌患者实施经阴道肾癌根治术，开启了NOTES在肾癌微创治疗中的新篇章。目前，NOTES仍处于早期研究探索阶段，距离在临床上大规模推广应用仍有很长的一段路要走。

笔者认为，目前及今后的很长一段时间内，多孔腹腔镜技术仍是肾癌微创治疗的主流选择，但在解剖分离、创面闭合、并发症处理等技术细节方面，还有大量需待完善和进步的空间。单孔腹腔镜技术在肾癌微创治疗中的应用价值将得到进一步发展、完善和充分论证，成为肾癌微创治疗技术的重要选择。NOTES将是未来肾癌微创治疗的重点研究领域，主要研究包括：经自然腔道穿刺通道的无菌技术和缝合技术，针对不同术式的最佳手术入路，NOTES专用器械的设计研发等。

1.2 腹腔镜新装备不断涌现，发展势头良好 显像系统是腹腔镜装备的核心模块，清晰的手术视野能极大地方便手术医师的操作，提高手术效率，降低手术风险。国内外厂商在二维(2D)腹腔镜的基础上，相继推出了能够清晰呈现三维(3D)立体手术视野的3D腹腔镜和拥有超高分辨率(像素为4 096×2 160，24帧/s)的4k腹腔镜。虚拟现实技术与腹腔镜显像系统的融合将是下一步的重点研究方向，该技术将进一步改善手术医师的使用体验，营造出更加立体、生动的手术操作场景。

随着电子科技和机械工程相关学科的发展，微创外科对精准、精细化手术操作的不懈追求，推动了智能臂(机器人)辅助腹腔镜的诞生。目前，达芬奇(Da Vinci)主-仆式远距离操作机器人手术系统已在全球范围内广泛应用于肾癌微创治疗。国内厂商也大力布局国产手术机器人，国家财政也重点扶持国产手术机器人产业。国产手术机器人系统的发展呈现出百家争鸣的良好局面，涌现出一大批优秀民族品牌。但是，现有的机器人手术系统普遍缺乏人体触感反馈系统，在一定程度上增加了手术风险，亟须引起产业界重视。此外，5G技术与机器人腹腔镜系统的融合，将改变传统手术会诊模式，真正实现便捷化远程手术。

1.3 腹腔镜技术全程覆盖肾癌微创治疗 与传统开放手术相比，腹腔镜肾癌根治术具有术中出血少和损伤少、术后疼痛轻和康复时间短的优势，且肿瘤控制效果与开放手术的差异无统计学意义。2007年，欧洲泌尿外科协会(EAU)首次将腹腔镜肾癌根治术列为肾癌的标准治疗方案。

腹腔镜肾部分切除术因其可保留正常肾实质，在早期肾癌的微创治疗中发挥关键作用。随着技术的进步，腹腔镜肾部分切除术的适应证从T1a期肿瘤逐渐扩展至T1b、T2期及以上肿瘤。如何完整地切除肿瘤和尽可能保护正常肾实质的功能，一直是肾部分切除术的研究重点。黄翼然教授团队提出的“球冠状”切除和吲哚菁绿术中荧光导航技术，既能够保证完整地切除肿瘤，同时能更多地保留正常肾实质[6]。娴熟的手术操作(合理的Trocar布局、肿瘤切除和创面闭合技术等)能够显著缩短动脉阻断时间，保护肾功能；分支动脉阻断技术、早期开放动脉血流、无动脉阻断技术等肾动脉控制技术，能够缩小肾实质缺血范围和缩短缺血时间，减少缺血再灌注损伤；局部冰屑低温法、输尿管逆行冰水灌注法、肾动脉低温灌注法等均能降低肾实质温度，延长缺血耐受时间。

随着技术的进步和经验的积累，腹腔镜微创技术已被逐渐应用于晚期肾癌的治疗。自1996年McDougall等[7]报道了首例完全腹腔镜伴肾静脉癌栓肾癌根治术，该术式已在全球范围内得到广泛认可。2006年，Romero等[8]报道了首例完全腹腔镜2级癌栓取出术。2011年，Abaza等[9]首次报道了5例智能臂辅助腹腔镜下腔静脉癌栓取出术，随后Gill等[10]和Lee等[11]也分别报道了各自的经验。2014年，王林辉教授团队报道了国内首例智能臂辅助腹腔镜右肾癌根治联合下腔静脉2级癌栓取出术[12]。2020年，张旭教授团队报道了智能臂辅助腹腔镜4级癌栓取出术[13]。目前，腹腔镜下腔静脉癌栓取出术仍是极具有挑战性的手术操作，其安全性和有效性尚需进一步评估。

目前，达芬奇手术机器人系统属于比较稀缺的医疗资源，因此临床上机器人肾癌微创治疗的使用比例较低。随着国产手术机器人应用的普及，机器人肾癌微创治疗将迎来爆发增长期。腹腔镜肾癌根治术和肾癌部分切除术已是比较成熟的手术方式，诊治流程的系统化、规范化是未来的重点关注方向。应用腹腔镜微创技术治疗晚期肾癌主要集中于大型医疗中心，随着经验的不断积累，技术的不断进步，腹腔镜微创技术在晚期肾癌治疗方面将获得媲美甚至超越开放手术的治疗效果。

1.4 腹腔镜技术向基层医院拓展 在维普数据库中检索腹腔镜和肾癌两个关键词，共检索到文献1 126篇，其中市级以下基层医院发表的文章380篇；肾部分切除术76篇，发文单位主要集中于我国中东部经济发达地区。以上数据显示，腹腔镜肾癌微创技术已逐步普及至基层医院，中东部经济发达地区的发展势头良好，西部欠发达地区仍有很大的发展空间。在手术方式上，以操作难度较低、安全性较高的肾癌根治术为主，肾部分切除术的开展范围仍相对有限。可以预见的是，随着经济发展和医学交流的深入，腹腔镜肾癌微创技术将进一步在基层医院拓展。国内各泌尿外科中心和学术组织有责任通过举办各种形式的线上和线下学术交流活动，建立点对点的帮扶机制，成立跨地区医疗集团，提高基层医院的技术水平，为基层医院培养人才，进一步推动腹腔镜肾癌微创技术的普及。鉴于达芬奇机器人手术系统高昂的采购费用，现阶段机器人肾癌微创手术难以在基层医院开展。随着物美价廉的国产手术机器人技术的逐步成熟，机器人肾癌微创手术也将在基层医院造福广大患者。

2 物理治疗在肾癌微创治疗中的应用

2.1 肾癌物理治疗的技术方式多样 物理治疗是肾癌微创治疗的重要技术手段；与手术治疗相比，其操作难度较低，术中无需阻断肾动脉，正常肾组织损失少，肾功能保护效果好。目前最常用的物理治疗方法为射频消融和冷冻消融，微波、高强度聚焦超声和不可逆性电穿孔尚处于早期研究探索阶段。冷冻消融治疗术中形成的冰球易由超声、CT和MRI显像观察到，可实现术中实时监测。相比之下，其他治疗方法需于术后行增强B超、CT、MRI检查以评估治疗效果。微波治疗可有效避免血流和尿液的降温作用，且不受组织干燥焦化的影响。高强度聚焦超声是将高强度超声聚焦于深部某一靶组织，可实现完全的体外无创治疗；但呼吸运动和界面传递损耗严重影响体外高强度聚焦超声在肾脏肿瘤中的杀伤作用。不可逆性电穿孔不产生炎症反应，无热效应，可用于血管、集合系统和重要组织结构周边肿瘤的清除。物理治疗可通过经皮穿刺、腹腔镜、开放手术和体外途径(仅适用于高强度聚焦超声)实施。经皮穿刺途径与腹腔镜途径的总体生存率和无复发生存率的差异均无统计学意义，但经皮穿刺途径的并发症少于腹腔镜途径[14]。

2.2 物理治疗是T1a期肾癌的重要治疗方式 最新EAU和美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐，将物理治疗用于老年或有其他合并症的T1a期患者[15-16]；美国泌尿外科协会(AUA)指南推荐，将物理治疗用于合并有其他疾病且手术风险较高的的小肾癌(<3 cm)[17]。既往研究结果显示，冷冻消融治疗小肾癌的3年肿瘤特异性生存率为96.8%～100.0%，5年肿瘤特异性生存率为82.0%～100.0%，10年肿瘤特异性生存率为92.6%～100.0%，3年无复发生存率为86.0%～95.0%，5年无复发生存率为79.0%～100.0%，10年无复发生存率为86.5%～95.0%[14]；冷冻消融后转移进展的风险为1%～4%[18-19]。对于>4 cm的T1b期肿瘤，冷冻消融组治疗后1年局部复发率达23%，显著高于肾部分切除术组[20]。既往研究[14]结果显示，射频消融治疗T1a期肾癌的5年肿瘤特异性生存率为97.2%～99.0%， 5年无复发生存率为91.7%～95.2%；T1b肾癌的5年无疾病生存率为74.0%。另有研究[21]结果表明，腹腔镜或开放手术微波治疗T1a期肾癌的局部复发率和并发症发生率与肾部分切除术相当。上述研究结果均提示，物理治疗T1a期肾癌的效果令人满意，但这些结论均来自于单中心、小样本的回顾性研究，亟须多中心、前瞻性、随机对照研究进一步明确物理治疗应用于早期肾癌控制的价值。

2.3 肾癌物理治疗的发展困境 在维普数据库中检索关键词：射频消融、冷冻消融、微波、高能聚焦超声、不可逆性电穿孔和肾癌，共检索到文献119篇，近几年发表文章的数量维持在10篇以下。导致物理治疗在肾癌微创治疗领域发展缓慢的主要原因为缺乏强有力的循证医学证据，国内外各大指南均将其作为治疗无法手术切除肿瘤的备选方案。随着腹腔镜肾癌微创技术和麻醉学的不断发展，以往无法耐受肿瘤切除手术的患者现在可以接受肿瘤切除手术，从而使需行肾癌物理治疗的患者数量减少。此外，肾癌患者通常集中于泌尿外科，而在很多医院物理治疗在介入科开展实施；资源的不对称严重限制了肾癌物理治疗的发展。通过高质量的循证医学研究以明确物理治疗在肾癌微创治疗中的安全性、有效性及其优势，提高泌尿外科医师对其认可度，是促进其发展的关键。另一方面，促进泌尿外科与介入科的沟通协作，合理调配患者资源，也将在很大程度上破除肾癌物理治疗的发展困境。

2.4 手术机器人系统和物理治疗方式的融合 精准的探针布局既可保证肿瘤的有效清除，又可尽可能地减少正常肾组织的损伤，是保证治疗成功的关键因素。传统的手工操作模式难以满足肿瘤精准控制的需要，手术机器人系统与物理治疗方式的融合将为肾癌物理治疗提供新的发展契机。术前运用3D成像系统精确勾勒出肿瘤的大小、形态、位置及其与周围组织结构的毗邻关系，在计算机系统上建模计算出最佳的探针入路、深度和布局；然后将计算结果导入机器人系统，按照术前规划完成探针穿刺。此外，手术机器人系统能够避免辐射、噪声和空间对操作者的影响，实现穿刺过程中的实时监测，在保护手术医师的同时提高治疗的精准度。

3 介入动脉栓塞治疗在肾癌微创治疗中的应用

3.1 肾动脉栓塞技术发展成熟 肾动脉栓塞控制肾脏急性出血的成功率为85%～95%[22]，在泌尿外科被广泛用于肾脏外伤、肾脏肿瘤、肾动脉血管瘤、肾动静脉畸形的治疗。以同轴导管为代表的介入器材的发展实现了超选择性肾动脉阻断，在控制病变的基础上可最大限度地保留正常肾单位。肾动脉栓塞常用的栓塞物包括明胶海绵、碘化油、无水酒精、聚乙烯微球、弹簧圈等。随着微导管、微导丝、影像设备、操作技术的不断进步，由动脉栓塞引起的血管闭塞及其他部位误栓等并发症的发生率不断降低[23]。

3.2 肾动脉栓塞在肾癌手术、物理治疗中的辅助作用 出血是肾癌手术和物理治疗的主要风险之一，国内外许多学者尝试在术前行肾动脉栓塞来减少出血发生。术前肾动脉栓塞引起的水肿带可辅助手术医师更加便捷地切除肿瘤；术前行肾动脉栓塞后可在术中结扎肾动脉前结扎肾静脉，以降低手术操作的难度。术前吲哚菁绿联合碘油行肾动脉栓塞可在术中利用荧光显示肿瘤边界[24]。最新的一项meta分析结果显示，肾部分切除术前行动脉栓塞可使术中出血量由(353.4±69.6) mL降至(154.0±22.6) mL[25]。有研究[26]结果显示，肾癌根治术前行肾动脉栓塞可提高患者的5年和10年生存率。术前肾动脉栓塞时加入碘剂可提高经皮穿刺途径物理治疗CT监视下的显像效果，降低射频消融时血流的散热效应。早期缺乏对照组的回顾性研究[27-29]结果显示，行肾动脉栓塞联合射频消融治疗肾癌未发生严重的出血并发症。与单纯冷冻消融相比，动脉栓塞联合冷冻消融可显著减少出血等并发症的发生[30]。尽管上述研究的结果令人鼓舞，但这些单中心、小样本的回顾性研究难以提供强有力的循证医学证据。

3.3 肾动脉栓塞在晚期肾癌治疗中的价值 对于不可切除的晚期肾癌，可行肾动脉栓塞改善患者的血尿、疼痛、副肿瘤综合征等症状。既往研究结果显示，肾动脉栓塞后疼痛等症状缓解率为68%～75%[31-32]，肾癌接受肾动脉栓塞治疗患者的中位生存期(229 d)显著长于对照组(116 d)[33]。另有学者尝试动脉栓塞联合化学治疗(简称化疗)或内放射治疗(简称放疗)晚期肾癌[34-35]。采用重复动脉栓塞联合化疗治疗肾癌肝转移患者的中位生存期为68.6个月，平均生存期为102.9个月；动脉栓塞联合化疗组的组织坏死率(87.5%)显著高于单纯动脉栓塞组(26.0%)[34]。放疗联合动脉栓塞化疗治疗肾癌骨转移患者的治疗反应率(83%)和2年无骨骼事件发生率(100.0%)均显著高于单纯放疗组(33%，41.8%)[36]。需要指出的是，目前尚缺乏足够有力的数据论证肾动脉栓塞治疗晚期肾癌的安全性和有效性。此外，动脉栓塞联合靶向治疗或免疫治疗的局部应用能否在减少全身不良反应的同时提高治疗效果，亦需要进一步研究探讨。

3.4 介入机器人系统促进肾癌动脉栓塞进一步发展 近年来，介入机器人的发展进入快车道，国内外厂商均在此赛道重点发力。与传统血管介入手术相比，血管介入机器人可显著减少医师所受辐射剂量，还能够利用图像导航和机械辅助操作，精准定位病变，优化器械输送，提高手术精确度。尽管目前尚无应用介入机器人系统治疗肾癌的研究报道，但临床医师仍对此项技术充满期待。

4 总结和展望

目前，腹腔镜手术仍是肾癌微创治疗的主流手段。近年来，不断涌现的新思路、新装备、新技术推动着腹腔镜肾癌微创治疗不断前行，为患者提供了更加精准、微创的手术体验，为临床医师提供了更加舒适的手术操作体验。以物理治疗和介入治疗为代表的肾癌微创治疗技术，不仅在某些特定场景弥补了腹腔镜手术的不足，且以其更简单、更微创的特点，逐渐在传统腹腔镜肾癌微创治疗领域开拓新天地。药物治疗并非传统概念上的肾癌微创治疗方法，但从更宏观的角度去思考，药物治疗可能才是最微创，甚至无创的治疗手段。靶向治疗已成为中晚期肾癌的标准治疗方法，以程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)为代表的免疫治疗逐渐在肾癌治疗领域大放异彩。需要重点指出的是，各种治疗手段和技术方法均有其优势和不足，临床医师在为患者制订治疗方案时需充分考虑患者的病情、自己的技术特长和治疗方式的优缺点；治疗的核心目标是根治肿瘤或控制肿瘤生长、延长患者的生存期和提高其生活质量，必须杜绝唯技术论和唯创新论。

毫无疑问的是，肾癌微创治疗必将沿着“切瘤更加精准、患者更少创伤、功能更多保护”的理念不断向前发展。在不久的将来，随着人们对肾癌发病机制了解的不断深入和治疗手段的不断更新，肾癌终将成为可预防、可治愈的疾病。智能臂辅助腹腔镜将逐渐替代传统腹腔镜成为腹腔镜微创手术的主力，无创的物理治疗、纳米机器人等的应用将使患者免于麻醉和手术的痛苦，药物治疗也将带来新的惊喜。