依洛尤单抗对他汀治疗后存在残余风险的超高危急性冠脉综合征患者的早期治疗效果

孙敏妮，孙国举

(郑州大学第一附属医院 心血管内科，河南 郑州 450000)

低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein，LDL-C)是动脉粥样斑块进展的主要决定因素[1]，既往研究也证实炎症在动脉斑块的发生、进展、破裂中起着不可或缺的作用[2]。他汀类药物能够降脂、抗炎、稳定斑块[3]，但相关研究显示经他汀治疗的超高危急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者LDL-C达标率低且存在残余风险[4-6]。CSC指南推荐超高危ACS患者应用PCSK9抑制剂作为二级预防[7-8]，但是超高危ACS患者病情重合并危险因素多，斑块不稳定易破裂，进而对降脂药物以及全身炎症状态造成一定的影响。目前关于PCSK9抑制剂对于高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)的影响结论不一[9]，因此进行了此次回顾性研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2019年10月至2021年12月于郑州大学第一附属医院诊断为超高危ACS且已服用中高强度他汀类药物的118例患者；超高危患者的诊断标准符合《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》[7]。根据LDL-C以及hs-CRP水平进行分组：A组(46例)、B组(50例)、C组(8例)、D组(14例)。A组：LDL-C>1.80 mmol·L-1，hs-CRP>2 mg·L-1。B组：LDL-C>1.80 mmol·L-1，hs-CRP≤2 mg·L-1。C组：LDL-C≤1.80 mmol·L-1，hs-CRP>2 mg·L-1；D组：LDL-C≤1.80 mmol·L-1，hs-CRP≤2 mg·L-1。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①确诊为超高危ACS患者，入院前经过中高强度他汀治疗4周以上；②患者及家属自愿接受治疗；③对本研究所用药物无不良反应且可耐受；④根据医院医嘱系统以及电话咨询确定仅使用1支依洛尤单抗(140 mg)。(2)排除标准：①有可能影响本次研究的其他疾病者，如2型糖尿病血糖未控制或高血压患者血压未控制、持续的炎症或恶性疾病、原发性白细胞减少或原发性血小板减少征、严重的肝肾功能障碍、自身免疫性疾病、器官移植者等；②妊娠及准备妊娠的女性，或不能配合研究者；③曾用依洛尤单抗过敏者；④在入院前已经使用依洛尤单抗抑制剂或者脂蛋白单采等分析技术等进行降脂治疗者；⑤入院时及随访资料缺失者。

1.3 研究方法

1.3.1资料收集 记录入选者的年龄、性别、体质量指数、其他慢性疾病史(如高血压病史、糖尿病病史等)、吸烟史、饮酒史、早发心血管病家族史、他汀药物使用情况、冠状动脉病变情况(结果由高年资医生判定，用Gensini积分[10]表示)。

入院第2天抽取患者的静脉血，测定LDL-C、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)、hs-CRP、脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]、肾功能、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，Hb1Ac)等作为患者的基线资料；对入选的患者腹部皮下注射依洛尤单抗(生产厂家Amgen Manufacturing Limited ，注册证号S20180021)1支(140 mg)，于注射后3、30 d抽取患者末梢静脉血，观察上述指标的变化；随访患者观察其间内有无药物不良反应，如皮疹、面色潮红、注射部位反应、过敏反应、肌肉相关事件、肝功能异常(慢性肝病或胆红素>2倍正常值上限、丙氨酸氨基转移酶>3倍正常值上限)、肾功能不全(肌酐水平>3倍正常值上限)、心肌酶升高、认知障碍等不良反应事件；观察有无心血管死亡、心肌梗死、因不稳定心绞痛住院、卒中等不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)。

1.3.2相关定义 患者并存以下情况之一被认为是超高危动脉粥样硬化血管疾病患者。(1)复发的动脉粥样硬化血管疾病事件(下列事件2 a内发作2次或以上：ACS、缺血性卒中/ 短暂性脑缺血发作、急性肢端缺血)；(2)冠状动脉多支血管病变(2支或以上主要冠状动脉狭窄超过50%)；(3)近期ACS；(4)心、脑或外周动脉多血管床动脉粥样硬化性血管疾病；(5)LDL-C≥4.9 mmol·L-1；(6)糖尿病[7]。

残余风险：经他汀治疗后残余风险可分为残余胆固醇风险及残余炎症风险[11]。残余胆固醇风险的定义为他汀治疗后LDL-C>1.80 mmol·L-1，残余炎症风险的定义为hs-CRP>2 mg·L-1。

Gensini积分：定量评定冠状动脉病变严重程度。无狭窄赋0分，狭窄1%～25%赋1分，26%～50%赋2分，51%～75%赋4分，76%～90%赋8分，91%～99%赋16分，完全闭塞赋32分[10]。不同病变部位加权系数：左主干为5，前降支近段、回旋支近段为2.5，前降支中段为1.5，前降支远段、回旋支远段、右冠近中远段各为1，余小分支为0.5。病变部位加权系数与之相应狭窄程度评分相乘即为该冠脉部位积分，各冠脉部位积分总和即为Gensini积分。

2 结果

2.1 临床资料超高危ACS患者中即使用他汀后一部分患者存在较高的LDL-C水平。两组性别、年龄、心率、TC、TG、LDL-C、hs-CRP比较，差异有统计学意义(P<0.05)。 见表1。

表1 超高危ACS患者的基线特征

2.2 治疗各时间点不同分组LDL-C的变化根据广义估计方程模型估计不同组别患者的时间与组别之间存在交互作用(χ2=118.318，P<0.001)，进行简单效应分析结果显示用药后3 d各组LDL-C低于用药前水平，差异有统计学意义(P<0.001)；用药后3 d，A组与C组、D组，B组与C组、D组差异有统计学意义(P<0.05)；用药后30 d各组LDL-C也低于用药前水平，差异有统计学意义(P<0.001)，A组与B组、C组、D组差异有统计学意义(P<0.05)，B组与D组、C组与D组差异有统计学意义(P<0.05)。在同一组别的不同时间点，A组、C组在用药后30 d与用药后3 d相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表2～4和图1。

2.3 不同时间点LDL-C的变化幅度比较用药后3 d，不同组别间降幅差异无统计学意义(P>0.05)。用药30 d总体降幅为54.30%；C组降幅与A组、B组、D组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

2.4 hs-CRP的变化情况根据广义方程估计模型(见表6)，组别与时间点存在交互作用(χ2=58.513，P<0.001)。进行简单效应分析得：用药后3 d各组hs-CRP均高于基线水平，差异有统计学意义(P<0.05)；用药后30 d与用药前相比，A组、C组较用药前降低，D组较用药前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；4组在用药后30 d均较用药前3 d降低(P<0.05)；用药后30 d，A组与D组，C组与D组差异有统计学意义(P<0.001)。见表7、8、9。

表2 不同分组用药前后LDL-C的变化

表3 相同时间点不同分组的LDL-C两两比较

表4 同一分组在不同时间的LDL-C两两比较

图1 不同分组在不同时间点的变化情况

表5 用药后不同组别LDL-C的变化幅度(%)

2.5 不良反应及MACCE事件在30 d的随访期间内，皮下注射点红肿出现4例；肝酶升高发生在1例男性患者中，后停用他汀药物治疗肝酶好转。随访期间患者的肾功能、心肌酶、空腹血糖等未观察到明显异常；未观察到明显因用药过量导致全身过敏反应、神经认知事件、肌肉疼痛、腹泻、鼻咽炎等，且在观察期间内未发现患者有新的MACCE。

表6 不同因变量的广义估计模型

表7 用药前后不同组别的hs-CRP变化情况(mg·L-1)

表9 不同组别用药前后hs-CRP(mg·L-1)两两比较

3 讨论

超高危ACS患者应用他汀后血脂多不达标，具有较高的残余风险[3]。本研究发现超高危ACS患者存在残余胆固醇风险与残余炎症风险并存(A组)的患者占39.0%，多为老年患者，通常有高血压、糖尿病或者多种老年性疾病共存；仅存在残余胆固醇风险的患者(B组)占42.4%，只存在残余炎症风险患者(C组)占6.8%，多为青年男性，通常具有较高的心率。冠脉积分作为量化冠脉病变严重程度的指标，本研究中发现4组冠脉积分差异无统计学意义，而冠脉病变的进展主要是LDL-C与炎症导致的动脉粥样硬化斑块累积，在各种因素的作用下，导致动脉粥样硬化斑块破裂致使心血管事件发生；而超高危ACS患者合并危险因素多、病情重，未来心血管事件发生率更高[12]。因此，控制LDL-C水平是控制超高危ACS病情进展的重中之重。

由于国人体质的特殊性通常使用中等强度他汀作为基础降脂治疗[13]，但是按照中等强度他汀治疗后，100%的超高危患者LDL-C水平不能实现LDL-C<1.4 mmol·L-1且降幅≥50%双达标[4,7]，需要进一步考虑联合降脂治疗。既往研究结果表明，联合依折麦布可使LDL-C水平在他汀治疗的基础上再下降18%左右，但是他汀、依折麦布药物起到降脂作用的时间通常为4～6周[14]，以及在超高危ACS患者事件的早期心血管事件风险高、血脂需早达标等，亟需要一种药物快速降低超高危ACS患者的LDL-C水平。相关循证学证据已表明PCSK9抑制剂降脂幅度大、达标率高，但是在超高危ACS患者中早期降脂速度的报道较少。本研究发现应用依洛尤单抗抑制剂后3 d LDL-C即可迅速降低，在3 d时LDL-C的降幅可达53.40%。目前，国内外关于PCSK9抑制剂在ACS患者早期应用的研究较少，EVOPACS 研究将ACS参与者随机分为依洛尤单抗或安慰剂组，用药后4周LDL-C降幅为40.7%，但是该研究只观察了4周和8周的血脂结果，未观察用药后4周内LDL-C的变化[15]。本研究补充了这一不足。其次，一项荟萃分析表明，LDL-C下降越多，斑块重塑情况越好，LDL-C降幅超过50%，斑块开始逆转[16]。本研究提示依洛尤单抗使用早期即可起到稳定逆转斑块的作用。临床上患者由于经济等方面的原因，经常使用1支依洛尤单抗作为治疗，本研究发现在用药后30 d时LDL-C的总体降幅41.26%，仍有一定的降脂作用，表明在国人中单月1支的用法仍是有效的。

ACS超高危患者合并危险因素多[17]，斑块不稳定易破裂，破裂斑块多离不开LDL-C和hs-CRP的协同作用[18]，同时PCSK9在动脉粥样硬化斑块中表达，在校正所有因素(包括LDL-C)后，PCSK9与斑块面积呈线性相关，且在斑块发生发展中起着重要作用[19-20]。体内研究表明，感染和炎症刺激PCSK9的表达[9,21]，那么应用PCSK9抑制剂早期在不同的hs-CRP水平中降脂效果是否会有所不同？本研究发现在ACS超高危患者中炎症水平与LDL-C水平较高的患者占绝大多数，使用依洛尤单抗后3 d LDL-C降幅在不同组别中差异无统计学意义，分别对比C组(只存在残余炎症风险的患者)与D组(不存在残余风险的患者)、A组(残余胆固醇风险与残余炎症风险并存)和B组(存在残余胆固醇风险)，也未发现组间降幅不一致的情况，表明应用依洛尤单抗抑制在早期不受hs-CRP、LDL-C水平的影响。在用药后30 d，A组和B组的降幅差异无统计学意义，但是A组用药后30 d的LDL-C水平与用药后3 d差异有统计学意义，B组用药后3 d与30 dLDL-C差异无统计学意义，同样在C组与D组中也发现了类似的情况，由此推论虽然hs-CRP早期并不影响LDL-C的降低幅度，但是基线hs-CRP水平较高的患者用药后30 d患者的LDL-C水平仍然相对较高。一项研究表明治疗诱导细胞因子和斑块失稳标志物(如hs-CRP、细胞黏附分子、基质金属蛋白酶等)释放减少可能有助于PCSK9抑制剂在动脉粥样硬化治疗中的临床疗效[9]。本研究似乎说明了这一点，在应用依洛尤单抗抑制剂后若进一步控制体内的炎症状态能在拥有30 d后仍能保持一个较好的降脂作用。

相关研究表明C反应蛋白与心血管疾病的风险显著相关，它可以作为一个独立的心血管预测因素，而hs-CRP能反映更灵敏的C反应蛋白水平[11]。他汀类药物虽然能起到降脂与抗炎作用，但是由于超高危ACS常合并多支血管病变、糖尿病、高血压病等，即使用他汀治疗后也存在很高的残余炎症风险和残余胆固醇风险，本研究发现他汀治疗后存在残余风险的患者为88.14%。在ACS超高危患者中发现他汀治疗后在hs-CRP较高的患中具有较高的LDL-C水平；而临床上对于应用PCSK9抑制剂后hs-CRP的变化情况不一[9]。本研究发现用药后3 d各组hs-CRP水平较用药前轻度升高，用药后30 d呈现下降趋势。推想应用依洛尤单抗后，降低了体内PCSK9对LDL-C与LDLR受体结合的竞争性抑制作用，上调PCSK9表达水平，导致体内PCSK9水平升高，通过炎症反应途径促进了再用药后hs-CRP水平的升高，此外，用药后早期升高明显考虑也与手术应激以及手术过程中介入治疗对斑块的挤压等引起体内的炎症反应有关。用药后30 d与用药前相比，A组、C组较用药前降低，D组较用药前升高，表明PCSK9抑制剂对于hs-CRP呈现出一定影响，这是本研究的一个新发现。由于hs-CRP受患者感染、自身情况等因素影响较大，仍需要进一步研究来探讨PCSK9抑制剂对hs-CRP的影响。

本研究发现短期应用依洛尤单抗安全性良好，在EVOPACS研究中也证实ACS急性期在他汀基础上联用依洛尤单抗不良反应发生率与安慰剂相当，且患者耐受性好[22]。但是目前仍缺乏关于在超高危ACS患者中应用安全性的长期研究，这是未来需要努力证实的。使用依洛尤单抗抑制剂期间，LDL-C水平进一步降低，4例患者出现皮下注射反应，1例患者用药后出现转氨酶水平升高，停用他汀后好转。患者也未出现出血性卒中等不良反应，进一步证实了极低LDL-C水平的安全性。本研究也证实了超高危ACS患者在急性期内使用PCSK9抑制剂的安全性。

综上所述，依洛尤单抗早期即可迅速降低超高危ACS患者的LDL-C水平，且早期降脂效果不受LDL-C、hs-CRP水平的影响；用药后30 d在hs-CRP水平较高的患者中LDL-C仍较高，对于存在残余胆固醇风险与残余炎症风险共存的患者以及仅存在残余胆固醇风险的患者获益大于仅存在残余炎症风险的患者；应用PCSK9后对体内hs-CRP水平具有一定影响。此外，本研究依照临床情况入选C组和D组数量相对较少，随访时间短，即使使用广义方程估计也仍然可能会对结果造成混杂因素的干扰。未来仍需要增加病例，延长随访时间以便得到进一步的结果。