ki-67指数和术前激素水平与垂体腺瘤侵袭性的相关性研究

王 睿，王海霞，田继辉，陈鹏飞，王鹏远，池亚奇

(1.自贡市第一人民医院神经外科，四川 自贡 643099；2.宁夏医科大学临床医学院，宁夏 银川 750004；3.宁夏医科大学总医院神经外科，宁夏 银川 750004)

垂体腺瘤(PA)是一种常见的颅内肿瘤[1]。随着影像学、病理学的发展，PA的发现逐渐增多，诊断的准确率也有显著提高。PA主要起源于腺垂体，绝大多数为良性，但有少部分具有侵袭性[2]。因此，正确识别和诊断侵袭性PA对患者的早期治疗及预后有重要意义。有文献提出ki-67指数可作为判断肿瘤侵袭性的指标之一[3-5]。对于侵袭性垂体腺瘤(IPA)的进展往往伴随着内分泌激素的变化及相关临床表现，术前激素水平也可能是IPA进展的标志物[6-9]。目前，尚少见明确的临床分子标志物可提示PA的侵袭性。本研究拟通过分析术前激素水平和病理免疫组织化学ki-67指数与PA侵袭性的关系，旨在探讨IPA侵袭性的预测因子。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 回顾性分析宁夏医科大学总医院神经外科2015年7月至2020年8月行手术治疗的185例PA患者的临床资料，其中男99例，女86例；年龄16～78岁，平均(50.36±12.281)岁。纳入标准:(1)符合临床PA诊断标准[5]且术后病理诊断为PA；(2)术前完善垂体增强核磁共振成像(MRI)及相关激素测定[包括血清生长激素(GH)、泌乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、促卵泡生成激素(FSH)和黄体生成素(LH)]；(3)术后病理行免疫组织化学染色及ki-67指数标记；(4)术前未使用影响激素分泌药物；(5)不伴有内分泌及其他严重系统疾病。

1.1.2IPA的诊断标准 以Knosp分级为标准，将Knosp分级0～Ⅱ级定义为非侵袭性垂体腺瘤，Knosp分级Ⅲ～Ⅳ级定义为侵袭性垂体腺瘤。

1.1.3分型标准 根据2017年WHO垂体肿瘤分类[5]标准，以病理免疫组织化学染色检查结果分为GH细胞腺瘤、PRL细胞腺瘤、TSH细胞腺瘤、ACTH细胞腺瘤、FSH细胞腺瘤、多激素细胞腺瘤及零细胞腺瘤。

1.2方法 收集明确诊断为垂体腺瘤并行手术治疗的185例患者的临床资料，通过Spearman分析所有患者的Knosp分级与术前激素水平、ki-67指数的相关性后，将有相关性的因素再行ROC曲线确定其阈值。

2 结 果

2.1PA的分型 多激素细胞腺瘤60例，PRL细胞腺瘤17例、GH细胞腺瘤17例、FSH细胞腺瘤16例、ACTH细胞腺瘤35例、TSH细胞腺瘤2例。

2.2ki-67指数与Knosp分级的关系 经Spearman相关性分析，ki-67指数与Knosp分级呈显著正相关(r=0.253,P=0.001)。

2.3ki-67指数与肿瘤侵袭性(以Knosp分级为标准)的ROC曲线的绘制 以Knosp分级为标准确定PA的侵袭性，然后绘制ki-67指数与PA侵袭性的ROC曲线(图1)。根据ROC曲线,将IPA确定为ki-67指数大于或等于2.5%，曲线下面积(AUC)为 0.662，其灵敏度是0.470,特异度是0.794，Youden指数为0.264(P<0.05)。

图1 ki-67指数与肿瘤侵袭性的ROC曲线

2.4术前内分泌激素水平与Knosp分级的关系 采用Spearman分析术前激素水平与Knosp分级的关系。见表1。PA患者的术前PRL值与肿瘤侵袭性呈正相关(P<0.05)，即术前PRL值越高，肿瘤的侵袭性越强。而患者术前ACTH、GH、TSH、FSH及LH水平与肿瘤的侵袭性差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 激素水平与肿瘤侵袭性Knosp分级的相关性分析

3 讨 论

PA是起源于垂体前叶的良性肿瘤，其发病率在颅内肿瘤中仅次于胶质瘤和脑膜瘤，位于第3位[10]。PA虽然以良性为主，仍有少部分的肿瘤在生长过程中侵犯硬脑膜、骨质及周围重要结构，呈侵袭性生长，甚至可能是垂体癌[2]。因此，PA侵袭性的分子标志物可以对IPA进行早期发现、早期诊断、早期治疗，对于改善PA患者预后及降低病死率具有十分重要的意义。

已有研究证实，PA的侵袭性与肿瘤的大小、术前激素水平、ki-67指数、p53染色等相关[11-18]。HA等[11]认为ki-67指数可作为IPA增长的独立预测指标。FUSCO等[4]也发现，ki-67指数是与人类肿瘤的侵袭性和预后相关的增殖活性的标志物。我国难治性PA指南也指出可以用ki-67指数作为判断肿瘤侵袭性的指标[19]。THAPAR等[20]将ki-67标记指数阈值确定为3%，以区分IPA和非IPA。本研究中ki-67指数大于或等于2.5%可作为判断PA侵袭性，这一指标与THAPAR等[20]的研究基本一致。但也有一些研究发现ki-67指数与PA的侵袭性之间无相关性[21-22]。因此，目前ki-67指数与垂体腺瘤侵袭性是否有关尚无统一的结论。

IPA的进展往往伴随着内分泌激素的变化及相关临床表现，术前激素水平也可能是IPA进展的标志物。有研究表明，IPA患者的内分泌激素水平与肿瘤的侵袭性有关[6-9]。目前，针对PA的侵袭性临床指标研究存在一定争议性。BLINISTEANU等[7]研究表示PA中PRL术前激素水平越高，ki-67标记指数越高都提示侵袭性可能性大。MA等[8]研究也表明，泌乳素型PA患者的PRL激素水平越高，肿瘤的侵袭性可能增加，这与本研究结论一致。

本研究结合前期国内外对PA的侵袭性相关预测因子的研究[5-9,14-18]，从ki-67指数、术前内分泌激素水平两方面进行分析，证实并确定了ki-67指数和术前PRL水平可作为判断PA侵袭性的指标。本研究结果显示，ki-67指数与Knosp分级呈明显正相关(P<0.05)，并且以Knosp分级区分IPA与非IPA，获得ki-67指数的阈值为2.5%，即ki-67指数大于或等于2.5%的PA患者可以判定为IPA。若干研究证实了本研究结果[5,19]。ki-67指数可作为判断PA侵袭性和复发性的一个重要指标，尽管目前针对ki-67指数具体阈值还存在很多争议。2017年WHO第4版《垂体肿瘤的诊断流程》中建议ki-67指数大于3%时需密切观察预后，>10%时需警惕转移病灶[5]。本研究由于收集样本量较少，与大样本数据或前瞻性研究仍存在一定的差距，并且以Knosp分级为标准时有医师能力水平因素和影像学判断结果与术中观察结果不符等多种局限性因素导致此次ki-67指数阈值与临床上对IPA有一定误差，其次尽管PA的PRL水平越高提示侵袭性可能性大，但无具体阈值，无法准确判断术前侵袭性，仍需要结合MRI及临床表现来判断。

总之，本研究提示PA术前PRL水平及病理ki-67指数大于或等于2.5%可作为预测PA侵袭性的重要参考指标，在临床工作中对于PA的PRL水平明显升高和术后ki-67指数大于或等于2.5%的患者，考虑侵袭性的可能性大，应该建议尽早手术治疗或者术后加强复查频次。