妇科再造胶囊联合戊酸雌二醇治疗薄型子宫内膜的临床研究

欧阳紫婷 彭艳丽 唐密 梁煦 钱平

相关文献报道认为受精卵在宫腔内种植着床的子宫内膜厚度为8～14 mm[1],若子宫内膜过薄可导致胚胎种植率明显降低，亦可导致反复流产或不孕。薄型子宫内膜是指子宫内膜厚度低于能够获得妊娠的阈厚度[2]。目前临床上对薄型子宫内膜厚度的分界值未有统一标准，对于薄型子宫内膜的阈值，有相关文献报道在辅助生殖技术(ART)中HCG日或给予黄体支持当天，经阴道超声测定子宫内膜厚度<7 mm即可认为是薄型子宫内膜[3]，≤5 mm则为超薄型子宫内膜。也有研究将子宫内膜厚度≤8 mm作为薄型内膜的诊断[4]。薄型子宫内膜的主要临床表现为月经过少，但其发病机制尚不完全清楚。薄型子宫内膜的主要病因有：医源性损伤、药物性损伤、子宫内膜血供不足、炎症、不明原因性薄型子宫内膜。西医对薄型子宫内膜的主要治疗方法有：激素治疗(如大剂量雌激素替代治疗)、改善子宫内膜血流灌注、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及干细胞、手术治疗、神经肌肉电刺激及盆底肌肉锻炼、高压氧仓等治疗，但大多治疗效果并不理想。如何增加子宫内膜的厚度、改善子宫内膜的容受性、提高薄型子宫内膜患者的临床妊娠率，是妇产科医生面临的一个挑战。本研究就妇科再造胶囊联合戊酸雌二醇(补佳乐)治疗薄型子宫内膜患者的疗效进行研究，为临床治疗薄型子宫内膜患者提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年7月至2019年12月就诊于湖南省妇幼保健院中医妇科门诊、符合纳入标准的薄型子宫内膜患者共420例作为研究对象。按照随机分组的原则分为3组：妇科再造胶囊组(妇胶组)、对照组及治疗组。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①年龄20～45岁；②B超监测有卵泡发育，排卵日子宫内膜厚度<8 mm；③首次接受治疗者，入组前3个月内无宫腔操作史者。

1.2.2 排除标准：①子宫畸形、子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜息肉、子宫内膜结核、内膜粘连、子宫内膜炎等；②卵巢肿瘤、卵巢早衰；③垂体疾病、甲状腺疾病等内分泌疾病；④严重的全身性和系统性疾病。

1.3 方法

1.3.1 妇科再造胶囊组：月经周期第5天开始口服妇科再造胶囊(贵州汉方药业有限公司生产)，6粒/次，2次/d×21 d。

1.3.2 对照组：月经周期第5天开始服用戊酸雌二醇(补佳乐，拜耳医药保健有限公司生产)，1次1 mg，1次/d×21 d。

1.3.3 治疗组：月经周期第5天开始服用戊酸雌二醇，1次1 mg，1次/d×21 d+妇科再造胶囊，6粒/次，3次/d×21 d。3组患者均连续治疗2个周期(疗程)。

1.4 观察指标 每个月经周期第15天行B超检查，观察患者子宫内膜厚度、卵泡直径及排卵情况。

2 结果

2.1 3组子宫内膜厚度比较 治疗后，对照组第2次B超子宫内膜厚度较第1次B超明显增高(P<0.01)，第3次B超较第1次有所改善(P<0.05)；治疗组第2次B超子宫内膜厚度较第1次B超明显增高(P<0.01)，第3次较第1次及第2次B超子宫内膜厚度明显增高(P<0.01)；妇科再造胶囊组第2次B超及第3次B超子宫内膜厚度较第1次B超有所改善，但差异无统计学意义(P>0.05)。第2次B超治疗组及妇科再造胶囊较对照组子宫内膜厚度略有改善，但差异无统计学意义(P>0.05)；第3次B超治疗组子宫内膜厚度明显高于对照组及妇科再造胶囊(P<0.01)。见表2。

表2 3组不同时间子宫内膜厚度比较

2.2 3组卵泡直径比较 治疗后，对照组第2次及第3次B超卵泡直径较第1次B超略有改善，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组第3次较第1次及第2次B超卵泡直径明显增高(P<0.01)；妇科再造胶囊第2次B超及第3次B超卵泡直径较第1次B超有所改善，差异无统计学意义(P>0.05)。第2次及第3次B超妇科再造胶囊和治疗组较对照组卵泡直径有所增高，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组不同时间卵泡直径比较

2.3 3组排卵率比较 治疗后对照组第2次(71.17%)及第3次B超(63.96)排卵率较第1次B超(62.16%)上升(P<0.05)；治疗组第3次(73.98%)及第2次(65.04%)B超较第1次(59.34%)排卵率明显增高(P<0.05)；妇科再造胶囊组第2次(63.33%)B超及第3次(63.33%)B超排卵率较第1次(50%)B超有所改善(P<0.05)。治疗后，妇科再造胶囊第2次B超排卵增长率高于对照组；妇科再造胶囊及治疗组第3次B超排卵增长率远高于对照组。见表4。

表4 3组不同时间排卵率比较 n=140，例(%)

3 讨论

从子宫内膜厚度来看，3组第2次B超及第3次B超较第一次B超均有所增长，其中对照组与治疗组增长具有显著性，妇科再造胶囊组不具显著性；在同时间段内，治疗组及妇科再造胶囊组在3次检查中子宫内膜厚度均高于对照组，其中第1次B超显著高于对照组，第3次B超治疗组极显著高于对照组，从长期疗效来看，联合用药子宫内膜改善情况优于其余2组，第1次B超看妇科再造胶囊能快速改善子宫内膜厚度且效果优于补佳乐；从卵泡直径来看，治疗组显著改善第3次B超较第1次及第2次相比显著改善，其余2组第3次及第2次较第1次相比有所改善；同时间段相比，治疗组及及妇胶组第2次B超和第3次相较于对照组有所改善，说明在治疗后各组均可增加卵泡直径，其中联合用药组效果更优；从排卵率来看，各组排卵率均有所增长，但治疗组及妇科再造胶囊与对照组相比增长幅度更大，相较于妇科再造胶囊，治疗组增长高于妇科再造胶囊，说明各组均能改善排卵率，其中联合用药组更优。因此，整体分析妇科再造胶囊联合补佳乐可有效促进薄型子宫内膜患者子宫内膜增厚及卵泡直径增长，改善排卵率。

适当的子宫内膜厚度是良好妊娠结局的保证，由于现代医学对薄型子宫内膜病因的缺乏确切的认识、对于薄型子宫内膜的治疗也尚不尽如意，如何增加子宫内膜的厚度以及改善子宫内膜的容受性，是临床医生面临的一个棘手问题。西医目前主要的治疗方案是补充雌激素。雌激素是子宫内膜增生的重要因素之一，一定剂量的雌激素可作用于子宫内膜细胞，促进子宫内膜上皮细胞增殖，进而可促进子宫内膜修复及增厚、改善子宫内膜容受性，但临床上部分患者对雌激素无反应或低反应。在雌激素使用的基础上，临床也对其辅助用药进行了探索，如加维生素E、阿司匹林片、HCG等。

现代中医学者对薄型子宫内膜的发病机制阐述各一，但大多数认为其病位主要在胞宫，与肾密切相关。“肾气-天癸-冲任-胞宫”轴是调控女性生殖活动的核心部分。“肾主胞宫”、“胞络者系于肾”,“肾”作为主导环节与胞宫通过经络密切相联，影响女性的经孕产乳等生理功能。《医学正传·妇人科》亦云：“月水全借肾水施化，肾水既乏，则经血自以干洞”，肾虚则冲任失养，胞脉不利，气机不畅，气滞血瘀，瘀滞胞宫，胞宫失养则胎元不固，胚胎无以着床而致不孕。肾藏精，精血同源。子宫内膜为有形之物,为精血所化;若肾气亏损,天癸至却不充,精血虚弱，则子宫内膜过薄。当肾精充足、冲任气血调和才能更好的摄精受孕，这与现代医学中“胚胎和子宫内膜发育同步”、“子宫内膜容受性”等说法如出一辙[5]。

临床上妇科再造胶囊主要用于不孕症、自然流产、闭经、功能失调性子宫出血、痛经、围绝经期综合征等疾病，是由一代名医王聘贤1938年创制的四大秘方(乌鸡白凤丸、逍遥丸、四物合剂、六味地黄丸)化裁而来，成分由当归、香附、白芍、熟地、阿胶、肉苁蓉、覆盆子、鹿角霜、黄芪、党参等42味中药组成，具有补益肝肾、养血调经、暖宫止痛作用。其中肉苁蓉、杜仲、鹿角霜、益智仁、覆盆子等补肾填精，现代药理研究有调节下丘脑-垂体-性腺轴功能、促进卵泡成熟及类雌激素的作用；茯苓、党参、黄芪、白术等益气健脾，现代药理研究有降血脂、消炎、补气、抗血凝与改善内分泌环境的作用；香附、当归活血化瘀、行气通络，具有抑制纤维蛋白原形成及改善血流阻滞和血行障碍，抗血小板凝聚，增加外周血流量的作用。妇科再造胶囊成分组方通过中医整体辨证论治，全方位促进卵巢、输卵管和子宫之间的激素传递，使卵泡发育，从而提高妊娠率。临床研究亦表明妇科再造胶囊可以改善卵巢功能、提高女性生育能力。杨秀萍[6]研究表明妇科再造胶囊可以显著改善患者子宫内膜血流，增厚子宫内膜，提高子宫内膜容受性，为胚胎着床提供良好的子宫内环境。宁艳辉等[7]临床研究表明妇科再造胶囊可以改善卵巢功能、促进月经恢复、提高女性生育能力，妇科再造胶囊在治疗复发性流产方面亦取得较好疗效[8]。

本研究表明妇科再造胶囊联合补佳乐可有效促进薄型子宫内膜患者子宫内膜厚度、卵泡直径增长及改善排卵率[9,10]。补佳乐为天然短效雌激素，补佳乐与妇科再造胶囊联合使用起到促进机体阴阳平衡[11,12]、增强免疫性腺功能、改善子宫内膜血液循环、促进子宫内膜发育、改善子宫内膜容受性、从而提高妊娠率的作用[13]。中医学以其灵活的辩证论证思想，加上整体性、多靶点治疗的特点，在治疗薄型子宫内膜具有独到的优势[14,15]，在一定程度上弥补了现代医学的不足，但本研究亦缺乏循证医学的材料，且缺乏大样本量的研究以及观察时间短，若长期及较大范围应用的有效性及安全性尚需要进一步追踪研究。