ω-3多不饱和脂肪酸对妊娠期高血压疾病的免疫调节作用

马春星 王思思 贺英 李晓雅 梁登辉 舒丽莎

妊娠期高血压疾病是严重威胁母婴健康和生命安全的产科常见病症，是造成孕产妇死亡、胎儿早产的主要原因之一。它是一种多因素、多通路、多机制介导的综合征[1]，其中免疫失衡导致的炎性反应对于疾病的发生和进展具有重要的促进作用，并可能成为妊娠期高血压疾病治疗的靶点[2]。而ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFAs)作为一种重要的免疫调节因子日益受到关注，它不仅是一种必须脂肪酸，还具有调节免疫、抑制全身炎性反应、降低心血管事件发生率、促进胎儿神经系统发育等多种功能，这类脂肪酸主要包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸 (DHA)、亚麻酸、鱼油等[3-5]。在中国，妊娠期补充这类物质被广泛接受，被认为可能改善妊娠结局[6-8]，但是也有研究认为过量补充可能加重炎性反应[9]。本研究为早发型妊娠期高血压疾病患者补充ω-3 PUFAs，探讨其对临床指标、炎性介质变化及临床转归的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入对象为2016年1月至2020年6月我院产科门诊产检的孕20周至27+6周初步诊断妊娠期高血压、子痫前期无需住院治疗的患者[10]。详细询问病史如妊娠前有无高血压、肾病、糖尿病及自身免疫性疾病等病史或表现， 有无妊娠期高血压疾病史；了解患者此次妊娠后高血压、蛋白尿等症状出现的时间和严重程度；有无妊娠期高血压疾病家族史；仔细查体，测量血压，同一手臂测量>2次，每次间隔4 h，并行血常规、尿常规、肝肾功能等常规化验。共纳入149例。使用随机数字表法将纳入患者分为对照组74例与试验组75例。2组患者年龄、发病周数、子痫前期的比例、孕次、BMI及退出试验比例等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 纳入标准[11]妊娠20周后首次出现高血压， 收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg，伴或者不伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥ (+)；无蛋白尿但伴有以下任何一种器官或系统受累： 心、肺、肝、肾等重要器官， 或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，胎盘-胎儿受到累及。

1.3 排除标准[10](1)重度子痫前期：①血压持续升高： 收缩压≥160 mm Hg和 (或) 舒张压≥110 mm Hg；②持续性头痛、视觉障碍或其他中枢神经系统异常表现；③持续性上腹部疼痛及肝包膜下血肿或肝破裂表现；④肝酶异常： 血丙氨酸转氨酶 (ALT)或天冬氨酸氨基转移酶 (AST)水平升高；⑤肾功能受损：尿蛋白>2.0 g/24 h；少尿 (24 h尿量<400 ml、或每小时尿量<17 ml)或血肌酐>106 μmol/L；⑥低蛋白血症伴腹水、胸水或心包积液；⑦血液系统异常：血小板计数呈持续性下降并低于100×109/L； 微血管内溶血：表现有贫血、黄疸或血乳酸脱氢酶 (LDH) 水平升高；⑧心功能衰竭；⑨肺水肿；⑩胎儿生长受限或羊水过少、胎死宫内、胎盘早剥等。(2)子痫：子痫前期基础上发生不能用其他原因解释的抽搐。(3)既往存在的高血压或在妊娠20周前发现收缩压≥140 mm Hg和 (或) 舒张压≥90 mm Hg。(4)妊娠前期自行补充EPA、DHA、亚麻酸、鱼油等ω-3 PUFAs制剂。

1.4 治疗方法 对纳入试验患者充分告知病情及注意事项、保证充足睡眠并酌情降压治疗，降压药物为拉贝洛尔(江苏迪赛诺制药有限公司，50～150 mg口服， 3～4次/d)。收缩压控制在130～155 mm Hg， 舒张压控制在80～105 mm Hg，必要时联合硝苯地平缓释片(扬子江药业集团，20 mg， 1～2次/d，口服)[10-12]；在此基础上试验组患者每天给予DHA软胶囊1粒(拜尔公司提供)，含DHA 200 mg。

1.5 观察指标 每周复诊监测疾病进展，行常规化验，观察血红蛋白、血小板、24 h尿蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿酸、肌酐及乳酸水平的改变，同时留取治疗开始及治疗4周后血标本,应用ELISA法检测炎性指标IL-6、TNF-α、CPR变化。

1.6 退出试验标准 病情进行性加重达重度子痫前期或子痫诊断标准需住院治疗；出现流产、早产、胎盘早剥、胎儿宫内状况不佳(胎儿宫内窘迫、胎死宫内、胎儿发育迟缓)等并发症需住院处理的患者。

2 结果

2.1 疾病进展情况 随着疾病进展，试验组退出12例，对照组退出17例，发生率差异无统计学意义(P=0.32)，退出实验原因分别是进展为重度子痫前期、出现胎盘早剥、胎儿宫内状况不佳、发生自发性流产、早产需住院治疗等，发生率差异无统计学意义(P>0.05),所有患者无子痫发生。见表2。

表2 2组疾病进展情况比较 例

2.2 常规血尿指标 血常规、肝肾功能检查发现血红蛋白、血小板、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、肌酐在对照组与试验组间治疗前后差异无统计学意义(P>0.05),2组间24 h尿蛋白定量、尿酸、乳酸、乳酸脱氢酶治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后数值上升，差异有统计学意义(P<0.05)；但试验组上升趋势小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组常规血液指标比较

2.3 炎性指标 对照组与试验组炎性指标(IL-6、TNF-α、CRP)治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，治疗4周后指标(IL-6，TNF-d、CRP)均上升，与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，试验组在治疗后各指标上升趋势明显小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组炎性指标比较

3 讨论

妊娠期高血压疾病是妊娠期特发的、常见的可引起孕产妇多脏器功能障碍的疾病，影响2%～10%的孕产妇，同时在全世界范围内致死人数占孕产妇死亡总数的15%～20%，也是导致早产的重要原因之一[13]。其发病机制尚不完全明确，其中被广泛接受的一种观点认为胎盘螺旋动脉重铸不足，胎盘缺血缺氧，导致血管内皮损伤、氧化应激及全身炎性反应发生，进而引起免疫失衡，体内促炎因子如IL-6、TNF-α等表达上调、抗炎因子IL-4、IL-10水平下降，缩血管物质、ET-1和ROS 产生增加，而扩血管物质如NO 减少、有效性减弱，最终发生高血压，并逐渐损害全身脏器，导致子痫前期-子痫综合征发生[2,14-17]。动物实验也表明通过向小鼠体内注入Th1-like细胞[18]或者激活Toll-like receptors[19]均可导致免疫失衡，用于建立妊娠期高血压疾病动物模型。这也间接说明免疫失衡、促炎因子分泌增多可促进妊娠期高血压疾病的发生、发展。

ω-3 PUFAs作为一种必须脂肪酸是一种免疫调节因子，是免疫营养的重要组成部分，包括α-亚麻酸 、亚油酸、EPA和DHA等，主要来自亚麻籽油、豆油及深海鱼油，其不但可以在体内氧化供能， 而且还可以参与细胞结构的组成和物质代谢，通过多种机制调控机体的炎性反应和免疫功能[5,20]。比如可以改变细胞膜稳定性、调节细胞因子TNF-α、IL-2、IL-6和IL-1等的表达、分泌以及改变脂肪酸代谢产物如前列腺素2、3系列(PGE2、3)、白细胞三烯4、5系列(LTB 4、5)和血栓烷 A2、3 (TXA 2、3)类物质的比例发挥免疫调节作用[21,22]。动物实验表明，进食富含ω-3多不饱和脂肪酸的饲料后，妊娠期高血压组动物抗炎因子如IL-10、VEGF水平升高[23]，而促炎因子、氧化应激产物如TNF-α水平下降[24]，证明其对妊娠期高血压疾病有免疫调节作用。

目前，妊娠期补充亚油酸、鱼油、EPA及DHA等营养素已被广泛接受，有研究表明可以减少早产、流产的发生，优化胎儿的生长发育，对胎儿脑部、视神经的发育有积极作用[5-8]。目前中国孕产妇DHA推荐剂量为200 mg/d，一般不超过1 000 mg，过高的摄入量不仅没有抗炎作用，反而可加重全身炎性反应[9,25]。

本研究对纳入研究患者给予相同的基础治疗，如保证充足睡眠并酌情降压治疗，同时试验组在此基础上加用DHA软胶囊(含DHA 200 mg)，通过比较试验前与试验4周后血尿液指标如血常规、24 h尿蛋白定量及生化指标，观察血红蛋白、血小板、尿蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿酸、肌酐及乳酸水平的改变，应用ELISA法检测炎性指标IL-6、TNF-α、CPR变化。发现血红蛋白、血小板、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸基转移酶、肌酐在对照组与试验组间治疗前后差异无统计学意义(P>0.05),2组间24 h尿蛋白定量、尿酸、乳酸、乳酸脱氢酶治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，但随着孕周增大，数值逐渐上升，试验组上升趋势小于对照组(P<0.05)。2组间炎性指标IL-6、TNF-α、CRP治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，随着孕周增大亦逐渐上升，试验组治疗后上升趋势明显小于对照组(P<0.05)。2组治疗过程中均有进展为重度子痫前期、出现胎盘早剥、胎儿宫内状况不佳(胎儿宫内窘迫、死胎、发育迟缓等)或发生自发性流产、早产需住院治疗等情况发生，发生率差异无统计学意义(P>0.05)。因此，我们认为补充生理量的DHA等ω-3 PUFAs可一定程度改善患者体内免疫功能状态，抑制和减轻炎性反应的发生，但对疾病进展作用不明显。

针对这一现象我们分析原因可能有如下几条：妊高征发生从胎盘血管重铸开始，这一过程并不可逆，中孕期炎性反应加重、血压升高可能是其导致的结果，我们补充时机过晚，无法逆转这一过程；另外ω-3 PUFAs有一定免疫调节作用，但相对疾病进展来说作用过于微弱[9]；同时也可能与口服药物的首过效应、服用剂量、生物利用率等因素相关。

总之，通过试验发现补充生理量的ω-3 PUFAs对于减缓妊娠期高血压疾病患者尿蛋白、尿酸、乳酸、乳酸脱氢酶、IL-6、TNF-α、CRP增长有一定作用，但是对疾病预后作用不明显。