呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽诊治中的价值

楚辉 张杰

咳嗽是呼吸内科门诊最常见的主诉之一，病因非常复杂，胸部影像学检查无明显异常的慢性咳嗽临床诊断更为困难，常常发生误诊与漏诊，给患者的生活造成严重影响[1-3]。中华医学会呼吸病学分会在《咳嗽的诊断与治疗指南》(2015)中把慢性咳嗽定义为>8周的咳嗽[4]。胸部影像学未见明显异常的慢性咳嗽诊断更为困难。本研究中的慢性咳嗽特指咳嗽症状持续时间>8周且胸部影像学检查无明显异常的咳嗽。慢性咳嗽的常见原因有咳嗽变异性哮喘(CVA)、上气道咳嗽综合征(UACS)、嗜酸粒细胞性支气管炎(EB)、胃食道反流性咳嗽(GERC)、变应性咳嗽(AC)等[4-6]。目前慢性咳嗽的主要辅助检查手段包括：支气管激发试验、诱导痰细胞学检查、咳嗽敏感性检查、24 h食道pH值监测等。这些检查都具有操作相对复杂、有一定风险等特点。呼出气一氧化氮(FeNO)是一种能够反映气道炎症的生物标志物，检测方法操作简便且无创，在慢性咳嗽的临床诊治中具有一定优势[7,8]。本研究通过对慢性咳嗽患者的FeNO水平进行分析，探讨其在慢性咳嗽临床诊治中的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年10月至2021年9月在我院呼吸科门诊就诊的慢性咳嗽患者158例慢性咳嗽组，其中男77例，女81例；年龄18～72岁，平均年龄(40.63±11.26)岁；咳嗽时间9～18周，平均(19.06±13.52)周。同期选择100例正常人作为对照，对照组要求无慢性疾病，无任何过敏性疾患史，无药物及食物过敏。对照组：男50例，女50例；年龄19～70岁，平均年龄(41.35±10.68)岁。2组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①以咳嗽为主要或唯一症状；②咳嗽持续时间>8周；③胸部影像学检查未见明显异常。

1.2.2 排除标准：①吸烟史；②患者合并其他系统重要疾患；③ 4周内曾口服ACEI类药物；④ 4周内曾吸入或口服激素治疗。

1.3 方法 患者询问病史并进行体格检查，采用莱切斯特咳嗽问卷(LCQ)进行咳嗽生活质量评估，按心理、生理、社会3个区域进行测评，总分3～21分[9]。患者均行FeNO检测。 余流程按照《咳嗽的诊断与治疗指南》(2015)中慢性咳嗽病因诊断流程进行。对于诊断为CVA、EB、AC的患者给予吸入布地奈德治疗，剂量160 μg，2次/d,治疗4周后评价疗果，并复测FeNO。

1.4 诊断标准

1.4.1 咳嗽变异性哮喘(CVA)：①咳嗽，常伴有明显夜间刺激性咳嗽；②支气管舒张试验或支气管激发试验阳性；③抗哮喘治疗有效。

1.4.2 上气道咳嗽综合征(UACS)：①发作性或持续性咳嗽，以白天为主，入睡后较少；② 有鼻部和咽部疾病的临床表现和病史；③辅助检查支持鼻部和(或)咽部疾病的诊断；④针对病因治疗后咳嗽可缓解。

1.4.3 嗜酸粒细胞性支气管炎(EB)：①咳嗽，刺激性干咳或伴少量黏痰；②胸部影像学无明显异常；③肺通气功能正常，无气道高反应；④痰嗜酸粒细胞计数≥2.5%；⑤排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病；⑥口服或吸入糖皮质激素有效。

1.4.4 胃食道反流性咳嗽(GERC)：①慢性咳嗽，以白天咳嗽为主；②24 h食管pH值-多通道阻抗监测DeMeester积分≥12.70，和(或)SAP≥80%；症状指数≥45%可用于GERC的诊断；③抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失。

1.4.5 变应性咳嗽(AC)：①慢性咳嗽，多为刺激性干咳；②肺通气功能正常，支气管激发试验阴性；③诱导痰嗜酸粒细胞不增高；④具有下列指征之一：a有过敏性疾病或过敏物质接触史；b变应原皮试阳性；c血清总IgE或特异性IgE增高；⑤糖皮质激素或抗组胺药治疗有效。

1.5 FeNO方法检测 采用瑞典斯卡西亚公司型号为SE-754 50型FeNO测定仪，测定结果以ppb(1 ppb=1×109mol/L)表示。遵循美国胸科协会指南[10]进行检测，需测定肺功能的患者，FeNO在肺功能及激发试验之前完成。检查前1 h避免进食，嘱患者深呼气，尽可能呼出肺内气体，用嘴唇包严吸嘴吸气至肺总量再平稳呼气，呼气流速控制于50 ml/s，呼气时间保持10 s，测定仪分析后得出FeNO值。FeNO水平<25 ppb为低水平(正常)，25～50 ppb为中间水平(轻度)，>50 ppb为高水平(重度)。

1.6 咳嗽的评价方法 采用中文版莱斯特咳嗽量表(LCQMC)对158例患者进行咳嗽症状评估。量表分为生理、心理和社会等3个维度，共19题，每题7个选项，正向记分，1～7个等级，咳嗽积分越高表示咳嗽程度越轻。各维度得分由各维度题目分值取平均值(1～7分)，总分为3个维度得分之和(1～21分)[9]。

1.7 疗效评价 治疗4周后采用中文版莱斯特咳嗽量表(LCQMC)评价咳嗽积分，咳嗽积分0分为治愈，咳嗽积分较前下降≥50%为好转，咳嗽积分较前下降<50%或症状无改善者为无效。治愈+好转=有效。

2 结果

2.1 患者病因分布及一般资料情况 158例患者中CVA 62例(CVA组)，UACS 32例(UACS组)，EB 28例(EB组)，GERC 19例(GERC组)，AC 17例(AC组)。见表1。

表1 患者病因分布及一般资料情况 n=158

2.2 2组FeNO比较 158例患者平均FeNO值为(50.34±31.18)ppb，其中29.11%的患者为低水平，22.79%为中间水平，48.10%为高水平。对照组平均FeNO值为(11.02±3.61)ppb，均为低水平。慢性咳嗽组与正常对照组比较，平均FeNO值差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组FeNO水平分布上比较

2.3 6组平均FeNO值比较 6组平均FeNO值比较CVA组与对照组、EB组、AC组、GERC组、UACS组比较，差异均有统计学意义(t=7.263,、4.492、4.592、19.545、13.057，P<0.01)。EB组与对照组、GERC组及UACS组比较，差异有统计学意义(t=6.262、11.725、7.216，P<0.01)，而EB组AC组比较，差异无统计学意义(t=-0.668，P>0.05)。AC组与对照组、GERC组、UACS组比较，差异有统计学意义(t=12.786、13.943、2.586，P<0.05)。GERC与对照组及UACS组比较，差异无统计学意义(t=0.379、0.549，P>0.05)，UACS组与对照组比较，差异无统计学意义(t=1.783，P>0.05)。见表3。

表3 6组平均FeNO值比较

2.4 6组不同水平FeNO的分布比例比较 6组FeNO不同水平分布比较CVA与AC组比较，差异有统计学意义(χ2=8.374，P<0.05)，CVA组与对照组、EB组、GERC组、UACS组比较，差异有统计学意义(χ2=160.000、23.760、81.000、73.602，P<0.01)。EB组与对照组、GERC组、UACS组比较，差异有统计学意义(χ2=116.352、39.480、32.280，P<0.01)，而EB组与AC组比较，差异无统计学意义(χ2=1.260，P>0.05)。AC组与对照组、GERC组及UACS组比较，差异有统计学意义(χ2=117.000、36.000、23.751，P<0.01)，UACS组与对照组比较，差异有统计学意义(χ2=23.100，P<0.01)，UACS组与GERC组比较，差异无统计学意义(χ2=4.845，P>0.05)。GERC组与对照组无差异(χ2=0.000，P>0.05)。见表4。

表4 6组不同水平FeNO分布比较 例(%)

2.5 CVA、EB、AC组激素治疗有效率比较 CVA、EB、AC组给予吸入布地奈德治疗后4周后有效率分别为98.39%、92.86%、82.35%。3组治疗总有效率为94.39%。见表5。

表5 CVA、EB、AC组激素治疗有效率比较 例(%)

2.6 CVA、EB、AC组激素治疗前后FeNO值比较 CVA、EB、AC组患者给予激素治疗4周后，3组治疗前后FeNO水平比较，差异有统计学意义(P<0.01)。见表6。

表6 CVA、EB、AC组激素治疗前后FeNO值比较

3 讨论

慢性咳嗽是呼吸科门诊非常常见的症状。胸部影像学检查无明显异常的慢性咳嗽由于病因复杂，诊断较为困难。《咳嗽的诊断与治疗指南2015》中把咳嗽时间持续>8周的咳嗽定义为慢性咳嗽。本研究讨论的慢性咳嗽特指咳嗽持续时间>8周，胸部影像学检查无明显异常的患者。

慢性咳嗽的常见原因有CVA、UACS、EB、GERC、AC等[4-6]。ACEI类药物常引起咳嗽，发生率为5%～25%，在慢性咳嗽中占1.7%～12%[11,12]，此类患者的发病机制及特点已明晰，故本研究中不做讨论，4周内曾口服ACEI类药物的患者需剔除，对于停用ACEI类药物4周后仍咳嗽的患者可重新纳入。

1993年Alving等[13]首次发现哮喘患者FeNO水平增高。FeNO来源于气道上皮细胞，呼吸道中的NO由一氧化氮合成酶(NOS)合成。NOS分为诱导型(iNOS)、神经型(nNOS)和内皮细胞型(eNOS)。NOS作用于气道和血管上皮内皮间质细胞，精氨酸氧化脱氨酶脱氨基产生内源性NO，其中诱导型NOS在多种细胞与前炎性因子发生反应时得到表达，促使NO升高，从而导致FeNO升高[14]。近年来FeNO已被证实是一种有临床价值且可反复检测的气道炎性标志物[15]，可作为诊断嗜酸粒细胞性炎症的标志物[16]。慢性咳嗽患者多存在气道炎症，FeNO在慢性咳嗽临床诊治中的价值值得探讨。

本研究中158例慢性咳嗽患者中CVA、UACS、EB、GREC、AC为主要病因，FeNO平均水平为(50.12±10.37)ppb，共有48.10%的患者FeNO为高水平，22.79%的患者FeNO为中间水平。FeNO水平异常患者比例高达70.89%。可见FeNO水平的检测在慢性咳嗽的诊断中具有不可忽视的作用。

CVA是慢性咳嗽最主要的病因之一，数据显示其约占我国慢性咳嗽病因的1/3[4-6,17,18]。本研究中CVA占全部患者的36.90%。CVA患者FeNO明显增高，本研究中CVA组平均FeNO水平高达(75.39±24.55)ppb，与正常对照、UACS、EB、GERC、AC组相比均有显著统计学差异(P<0.05)。多项研究也表明FeNO的检测在CVA的诊断中具有重要临床价值[19,20]。本研究CVA组患者的FeNO水平100%均有升高，其中14.52%为中间水平，85.48%为高水平，FeNO正常患者为0。可见FeNO检测在CVA的诊断中意义重大，FeNO水平不高可作为CVA的排除性检查。 CVA的诊断多依赖于肺功能及支气管激发试验。而支气管激中发试验不仅对仪器和技术人员要求较高，且操作复杂，费用较高，同时具有一定的风险。FeNO检测方法简单，技术难度不高，患者也更易于接受。故FeNO可作为CVA诊断重要的参考，FeNO正常可作为CVA的排除性检查。

EB与AC也是慢性咳嗽常见的病因之一[4-6,17,18]。本研究中EB组及AC组FeNO平均水平均虽低于CVA组，但仍有明显增高，分别为(52.18±3.37)ppb和(55.47±3.02)ppb，FeNO异常的比例分别达到92.86%和100%。与正常对照、UACS及GERC组比较均具有显著统计学差异。但EB组AC组比较并无明显统计学差异。赖克方等[21]指出CVA、EB、AC均存在气道的嗜酸粒细胞性炎症。而FeNO升高可提示嗜酸粒细胞性炎症[22]。EB以气道嗜酸粒细胞浸润为特征，但炎症程度低于CVA[23]，这与本研究相符。但我们仍注意到本研究中部分EB患者FeNO水平正常，这表明FeNO检测对诊断EB的敏感性稍低。FeNO检测可作为诱导痰细胞学检查的重要补充手段。AC虽然痰嗜酸粒细胞不高，但仍具有特应质的特征，其气道仍存在一定程度的嗜酸粒细胞性炎症，糖皮质激素及抗组胺药物治疗有效。本研究AC组患者FeNO水平中47，06%的患者为中间水平，52.94%为高水平。上述结果说明AC的患者虽然痰嗜酸粒细胞不高，但气道仍存在嗜酸粒细胞性炎症，FeNO对AC的诊断仍具有重要意义。诱导痰嗜酸粒细胞计数、变应原皮试、血清IgE检测等为EB、AC的主要检查手段，均具有一定复杂性，部分检查患者往往不宜接受，而FeNO检测则具有很大程度的优势，可作为EB、AC诊断的重要检查手段。

UACS组与正常对照及GERC组的比较中，无明显统计学差异，但UACS组FeNO平均值高于GERC组，UACS组与正常对照及GERC组比较，有统计学差异。分析其原因，UACS组存在者一定比例的变应性鼻炎患者，而此类患者仍然以呼吸道嗜酸粒细胞行炎症为特征。这一原因造成了UACS组FeNO值高于GERC组。对于具有UACS症状体征的患者，如FeNO升高可考虑鼻吸入糖皮质激素及抗组胺药物治疗。

本研究中GERC组者平均FeNO值为(10.53±1.14)ppb，所有患者FeNO水平均为低水平，与正常对照组无显著差异。可见对于FeNO升高患者的咳嗽原因可基本除外GERC。24 h食管pH值多通道阻抗监测是GERC诊断的重要依据，但耗时长、成品高，操作复杂，患者依从性差。通过FeNO检查可区分出FeNO正常与升高的患者，对于FeNO升高的患者可基本除外GERC，对于FeNO正常的患者再根据情况考虑进行24 h食管pH值多通道阻抗监测。

我们发现，嗜酸粒细胞性相关性气道炎症疾病(CVA、EB、AC)和非嗜酸粒细胞性相关性气道炎症疾病在FeNO水平上存在着明显差异。这也提示我们FeNO检测有助于把嗜酸粒细胞性相关性气道炎症疾病从慢性咳嗽的其他病因中筛选出来。而CVA、EB、AC为激素敏感性咳嗽[24]。本研究中CVA、EB、AC的激素治疗有效率高达94.39%。可见FeNO可用于指导糖皮质激素治疗。糖皮质激素主要通过抑制iNOS合成酶使FeNO水平下降[25]。本研究中激素治疗后的患者复测FeNO，比较发现治疗前后FeNO平均水平明显下降，2组有明显统计学差异。且激素治疗 有效率与FeNO水平的相关性研究中可发现激素治疗 有效率与FeNO水平呈正相关。故FeNO升高可作为预测激素治疗有效性的良好指标。

综上所述，FeNO具有操作简单、无创且快速的优点，患者依从性高。FeNO可作为评估气道炎症的方法。可以把嗜酸粒细胞相关性气道炎症疾病从慢性咳嗽的其他病因中识别出来，且可作为激素治疗有效的预测指标。